包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于抗癌药物领域，具体涉及一种包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供下式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于抗癌药物领域，具体涉及一种包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
癌症是继心血管病之后的全球范围内第二大死亡杀手，化疗是抑制肿瘤生长和转移的主要治疗手段之一，然而许多患者化疗过程中面临各种副作用的干扰或治疗一段时间后获得耐药，病情再次复发。因而研发新的抗肿瘤剂依然任重道远。蛋白酪氨酸激酶能够催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酰残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFR、HER2(C-ERB-2)、C-MET、TIE-2、PDGFR、FGFR)或非受体(如C-SRC、LCK、ZAP70)激酶。已表明许多此类激酶的不适当或非受控地激活(例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性)会导致细胞生长不受控制。蛋白酪氨酸激酶如HER2、C-SRC、C-MET、EGFR和PDGFR等的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFR活性与非小细胞肺癌、膀胱癌以及头和颈部癌有关，升高的HER2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因而，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。目前，抗肿瘤药物普遍存在非选择性、急性毒性或细胞耐药性较高的缺陷。研究表明，多靶点抗癌药物有望提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，为此是抗癌药物研发的重要研究方向。因此，需要开发多靶点的新抗癌药物，以丰富治疗方案的选择和/或改善现有抗癌药物的问题。
技术实现思路
为改善现有技术的上述问题，本专利技术提供下式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：其中，R1选自CN、卤素、OH、SH、无取代或被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；每一个Y相同或不同，彼此独立地选自化学键或-O-；R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；R4选自无取代或被一个或多个Rc取代的下列基团：5-20元杂芳基或3-20元杂环基，条件是所述杂芳基或杂环基的至少1个成环原子为O；R5选自无取代或被一个或多个Rd取代的C1-40烷基；每一个Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或被一个或多个Re取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；每一个Re相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或被一个或多个Rf取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；每一个Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；每一个R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基。根据本专利技术的实施方案，式I中的代表R4与其所键合的双键上的其他基团可以构成顺式(Z)或反式(E)的构型。例如，式I化合物可以具有如下式I’所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5具有上文所述的定义。根据本专利技术的实施方案，R1选自CN、卤素、OH、SH、C1-6烷基、NH2、COOH、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基。根据本专利技术的实施方案，R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H或被一个或多个Rb取代的C6-10芳基。根据本专利技术的实施方案，Rb选自卤素、CN、OH、SH、NO2、无取代或被一个或多个Re取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基。根据本专利技术的实施方案，Re选自卤素、CN、OH、SH、NO2、无取代或被一个或多个Rf取代的C6-10芳基。根据本专利技术的实施方案，Rf选自卤素。根据本专利技术的实施方案，所述卤素选自F、Cl、Br或I。根据本专利技术示例性的实施方案，R2选自4-(苄氧基)苯基、4-氯苯基、4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基。根据本专利技术的实施方案，R4选自无取代或被一个或多个Rc取代的5-6元杂芳基或5-6元杂环基，条件是所述杂芳基或杂环基的1个成环原子为O。作为实例，R4选自无取代或被一个或多个Rc取代的下列基团：呋喃-2-基、呋喃-3-基。根据本专利技术的实施方案，R5选自C1-6烷基。根据本专利技术的实施方案，每一个Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基氧基、5-6元杂环基氧基。根据本专利技术优选的实施方案，式I化合物具有如下式I-1所示的结构：根据本专利技术更优选的实施方案，式I化合物具有如下式I-2所示的结构：根据本专利技术更优选的实施方案，式I所示的化合物选自下列化合物：(E)-N-(4-(4-(苄氧基)苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(a)；(E)-N-(4-(4-氯苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(b)；(E)-N-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(c)。本专利技术还提供所述式I所示的化合物的制备方法，包括将如下式II所示的化合物与如下式III所示的化合物反应，得到式I所示的化合物：其中，R1、R2、R3、R4和R5具有上文所述的定义。根据本专利技术的实施方案，式II化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.下式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：



其中，R1选自CN、卤素、OH、SH、无取代或被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个Y相同或不同，彼此独立地选自化学键或-O-；
R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
R4选自无取代或被一个或多个Rc取代的下列基团：5-20元杂芳基或3-20元杂环基，条件是所述杂芳基或杂环基的至少1个成环原子为O；
R5选自无取代或被一个或多个Rd取代的C1-40烷基；
每一个Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或被一个或多个Re取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个Re相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、无取代或被一个或多个Rf取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、SH、氧代(＝O)、NO2、C1-40烷基、C2-40烯基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、NH2、-Y-C(O)R6、-C(O)-Y-R6、-Y-S(O)2R7、-S(O)2-Y-R7；
每一个R6、R7相同或不同，彼此独立地选自H、C1-40烷基、C3-40环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基。


2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中式I化合物具有如下式I’所示的结构：



其中，R1、R2、R3、R4、R5具有权利要求1所述的定义。


3.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1选自CN、卤素、OH、SH、C1-6烷基、NH2、COOH、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基；
R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H或被一个或多个Rb取代的C6-10芳基；
Rb选自卤素、CN、OH、SH、NO2、无取代或被一个或多个Re取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基；
Re选自卤素、CN、OH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹敏，金波，郑立运，李佳雯，王明升，王强，方先珍，张壮丽，夏书梼，黄小婉，郭桐，张晓，
申请(专利权)人：河南省医药科学研究院，
类型：发明
国别省市：河南;41