一种PD-1抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：

【技术实现步骤摘要】
一种PD-1抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种PD-1抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
PD-1全称为程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-L1全称为程序性死亡受体-配体1，其已经显示与CD80的相互作用。PD-L1/CD80对表达免疫细胞的相互作用已经表明其为抑制活性的。基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。目前，需要研发具有良好活性且适于成药的PD-1抑制剂。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：其中，所述R1选自任选被一个、两个或更多个R取代的如下基团：所述R2选自H或任选被一个、两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：



其中，所述R1选自任选被一个、两个或更多个R取代的如下基团：



所述R2选自H或任选被一个、两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基；
每个R3各自独立的选自卤素或任选被一个、两个或更多个R取代的-W-Rs；
所述Rs选自H、C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-20芳基或5-14元杂芳基；
n选自0、1、2、3、4；
所述R选自卤素、CN、OH、SH、NH2、COOH、＝O、NH＝、OH(N＝)或选自任选被一个、两个或更多个R’取代的：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-20芳基或5-14元杂芳基；或连接在同一原子的两个取代基R形成3-12元杂环基；
所述R’选自卤素、CN、OH、SH、NH2、COOH、＝O；
所述R4、R5选自H或任选被一个、两个或更多个R取代的：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-20芳基或5-14元杂芳基；或R4、R5与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的含N的3-12元杂环烷基或含N的5-14元杂芳基；
所述-W-选自-(C1-C12)脂肪烃基-、-O-(C1-C12)脂肪烃基-、-(C1-C12)脂肪烃基-O-、-S-(C1-C12)脂肪烃基-、-(C1-C12)脂肪烃基-S-、-NH-(C1-C12)脂肪烃基-、-(C1-C12)脂肪烃基-NH-。


2.根据权利要求1所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述“任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基”中，所述杂原子可以选自硫、氮、氧、磷和硅，任选地，杂原子插入至脂肪烃基中任选地C-C键和C-H键；例如可以选自(C1-C12)脂肪烃基氧基、(C1-C12)脂肪烃基巯基，(C1-C6)脂肪烃基氧基，(C1-C6)脂肪烃基巯基，(C1-C6)脂肪烃基氧基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基巯基(C1-C6)脂肪烃基、N-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基、N,N-二-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基；所述(C1-C12)脂肪烃基可以选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基，在一些实施方式中，可以选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基。


3.根据权利要求1或2所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述R1选自：



优选的，所述R1选自


4.根据权利要求1-3任一项所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基、氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基；
所述R3选自卤素、-O-(C1-C12)脂肪烃基、
优选的，所述R3选自卤素、-O-(C1-C6)脂肪烃基；
更优选的，R3选自卤素、甲氧基、乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基；
所述-NR4R5选自其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋志春，何东伟，包金远，张孝清，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32