一种制备莫西沙星中间体（S,S）-2,8-二氮杂二环［4,3,0］壬烷的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，涉及有机合成技术领域。本发明专利技术先对2‑氯甲基烟酸甲酯进行不对称氢化催化，可以得到高手性纯度的中间体，无需进行手性拆分，后续直接通过氨解、还原和环合即可得到莫西沙星中间体(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明专利技术提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法
本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。
技术介绍
莫西沙星作为新一代的喹诺酮类抗菌药，具有良好的经济价值和广阔的市场前景，(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是合成莫西沙星重要的中间体。目前工业上合成(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的路线基本上分成两类：(1)通过钯碳还原吡啶环，然后再通过手性拆分剂进行拆分，这种路线的总收率在30％～40％之间，收率较低，且成本高；(2)通过手性诱导试剂，如(S)-4-苯基2-恶唑烷酮，进行不对称合成，这种路线一般反应比较复杂，反应步骤长，且手性诱导试剂价格高，增加了成本。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。本专利技术提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3；(2)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超酸；(4)在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。优选地，所述步骤(1)中的引发剂为碘或含卤素的氮杂环化合物；所述引发剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.5～30％；所述手性催化剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.005～10％。优选地，所述步骤(1)中加氢还原反应的溶剂为甲苯、二氧六环、苯、二甲苯和四氢呋喃中的一种或几种；所述加氢还原反应的压力为0.5～3.0MPa；所述加氢还原反应的温度为30～70℃，时间为12～16h。优选地，所述步骤(2)中的含氨化合物为尿素、氨、氯化铵和醋酸铵中的一种或几种；所述含氨化合物与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯的摩尔比为0.8～2.0：1。优选地，所述步骤(2)中酯的氨解反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、DMPU和DMI中的一种或几种；所述酯的氨解反应的温度为45～75℃，时间为3～5h。优选地，所述步骤(3)中的含硼还原剂为硼氢化钠、硼氢化钠衍生物、硼氢化钾和硼氢化钾衍生物中的一种或几种；所述含硼还原剂与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺的摩尔比为0.25～1：1。优选地，所述步骤(3)中的有机酸为三氟乙酸、醋酸、三氟甲磺酸、三氟化硼四氢呋喃络合物和三氟化硼乙醚络合物中的一种或几种；所述有机酸与含硼还原剂的摩尔比为0.8～4:1。优选地，所述步骤(3)中还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水和二氧六环中的一种或几种；所述还原反应的温度为室温，时间为1～5h。优选地，所述步骤(4)中碳酸钾与(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶的摩尔比为0.5～1.5:1；所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、醇类溶剂、二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种；所述环合反应的温度为55～70℃，时间为4～10h。优选地，所述步骤(4)环合反应后，还包括：将所得环合反应液过滤，得到粗产物；将所述粗产物与D-酒石酸混合反应成盐，将所得盐用无水乙醇进行重结晶，得到结晶物；将所述结晶物用饱和碳酸钠水溶液游离后，用有机溶剂萃取，得到有机相；将所述有机相进行脱色和干燥，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本专利技术提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3；(2)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超酸；(4)在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本专利技术先对2-氯甲基烟酸甲酯进行不对称氢化催化，可以得到高手性纯度的中间体(即(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯)，无需进行手性拆分，后续直接通过氨解、还原和环合即可得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本专利技术提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，原子利用率高，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。进一步地，本专利技术通过将环合反应产物(即粗产物)与D-酒石酸成盐，经过重结晶和脱色等简单步骤即可进一步提高产品纯度，得到纯度较高的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产品，操作简便。实施例结果表明，采用本专利技术提供的方法制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，收率达到75％，产物的化学纯度达到99.2％，手性纯度达到99.7％。附图说明图1为实施例1制备得到的产物的核磁谱图。具体实施方式本专利技术提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3；(2)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]

【技术特征摘要】
1.一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3；
(2)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；
(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超酸；
(4)在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的引发剂为碘或含卤素的氮杂环化合物；所述引发剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.5～30％；所述手性催化剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.005～10％。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中加氢还原反应的溶剂为甲苯、二氧六环、苯、二甲苯和四氢呋喃中的一种或几种；所述加氢还原反应的压力为0.5～3.0MPa；所述加氢还原反应的温度为30～70℃，时间为12～16h。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的含氨化合物为尿素、氨、氯化铵和醋酸铵中的一种或几种；所述含氨化合物与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯的摩尔比为0.8～2.0：1。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩得满，武承林，李运广，
申请(专利权)人：台州市生物医化产业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33