一种(S)-2-哌啶甲酸的制备方法技术

一种(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法：在路易斯酸催化下，L‑樟脑磺酰胺(I)与二苯基亚胺酯(II)发生缩合反应，生成化合物(III)；化合物(III)与化合物(IV)经强碱作用下的不对称烷基化、酸性条件下的亚胺水解、分子内环合“一锅法”制得化合物(V)；化合物(V)在碱性条件下脱去手性辅助基，得到目标化合物(S)‑2‑哌啶甲酸(TM)；本发明专利技术方法总共经过三步就可以得到目标产物，该法具有原料价廉易得、路线简短、收率高、立体选择性好等优点，目前(S)‑2‑哌啶甲酸为诸多药物的重要手性中间体，具有良好的市场前景；

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-2-哌啶甲酸的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种药物中间体(S)-2-哌啶甲酸的制备方法。
技术介绍
(S)-2-哌啶甲酸是一种非蛋白质氨基酸，广泛存在于植物、动物、微生物中，同时它也是植物和真菌中几种次级代谢产物的主要成分，(S)-2-哌啶甲酸的化学结构式为：(S)-2-哌啶甲酸常用作肽的底物或聚酮化合物合成酶，能够产生具有良好药理活性的次级代谢物，例如免疫抑制剂雷帕霉素，FK506，或抗肿瘤抗生素桑德霉素等。作为一种非常有用的药物中间体，具有广泛的市场需求，越来越受到有机合成化学家们的关注。含有(S)-2-哌啶甲酸的代表性药物例如：(S)-2-哌啶甲酸的化学不对称合成方法主要有以下几种：文献(TheJournaloforganicchemistry,2010,75(6):2077-2080)以手性酰胺为原料，在三氟甲磺酸酐的活化下合成手性N-亚氨基吡啶盐，后在格氏试剂PhMgBr·LiBr的作用下引入苯基，再经过加氢还原、脱去手性辅助基、三氟乙酰基保护氨基、苯基氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于，按照如下步骤进行：/n步骤A：在路易斯酸催化下，L-樟脑磺酰胺(I)与二苯基亚胺酯(II)发生缩合反应，生成化合物(III)；/n步骤B：化合物(III)与化合物(IV)经强碱作用下的不对称烷基化、酸性条件下的亚胺水解、分子内环合“一锅法”制得化合物(V)；/n步骤C：化合物(V)在碱性条件下脱去手性辅助基，得到目标化合物(S)-2-哌啶甲酸(TM)；/n反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于，按照如下步骤进行：
步骤A：在路易斯酸催化下，L-樟脑磺酰胺(I)与二苯基亚胺酯(II)发生缩合反应，生成化合物(III)；
步骤B：化合物(III)与化合物(IV)经强碱作用下的不对称烷基化、酸性条件下的亚胺水解、分子内环合“一锅法”制得化合物(V)；
步骤C：化合物(V)在碱性条件下脱去手性辅助基，得到目标化合物(S)-2-哌啶甲酸(TM)；
反应方程式如下：



式(II)中，R为Me、Et或t-Bu；
式(IV)中，X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。


2.如权利要求1所述(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于，步骤A按如下方法操作：将L-樟脑磺酰胺(I)溶于有机溶剂中，在氮气保护下加入路易斯酸，搅拌均匀得到混合液；将二苯基亚胺酯(II)溶于有机溶剂后滴加到前述所得混合液中，在25-80℃下反应10～40h，反应结束后，反应液经后处理，得到化合物(III)；
所述L-樟脑磺酰胺(I)、二苯基亚胺酯(II)、路易斯酸的物质的量之比为1.0:1.0～1.5:1.0～1.5；
所述路易斯酸选自三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝、三氯化铝或三乙氧基铝。


3.如权利要求2所述(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于，用于溶解L-樟脑磺酰胺(I)的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜；用于溶解二苯基亚胺酯(II)的有机溶剂的定义与之相同。


4.如权利要求2所述(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，向反应液中依次加入饱和碳酸氢钠、水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，浓缩有机相，柱层析分离，以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(III)。


5.如权利要求1所述(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，李华，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33