一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑羟基‑2‑哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法，本发明专利技术以(S)‑哌啶‑2‑甲酸为起始原料，经过氨基保护反应以及与8‑氨基喹啉缩合得到(2S)‑N‑(喹啉‑8‑基)‑1‑苄氧羰基‑2‑哌啶甲酰胺，再经过8‑氨基喹啉导向的钯催化的乙酰氧化反应生成(2S，3R)‑N‑(喹啉‑8‑基)‑1‑苄氧羰基‑3‑乙酰氧基‑2‑哌啶甲酰胺，在无机酸的作用下脱除保护基，得到的中间体经过叔丁氧羰基保护得到(2S，3R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑2‑哌啶甲酸V，最终经过酸解脱保护同时形成盐酸盐得到(2S,3R)‑3‑羟基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐VI。其合成路线步骤少，产物光学活性高，反应条件易于控制，操作简便，原料价廉易得，整条路线仅需一次柱层析，适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法。
技术介绍
(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸及其衍生物是合成许多天然产物分子的有机砌块。许多具有生物活性的天然产物分子都具有这一结构，比如具有抗肿瘤活性的天然产抗生素tetrazomine(CAS：132073-72-4)，具有良好抗菌活性的天然产物GE81112A(抗生素四肽)，以及抗疟疾活性分子isofebrifugine(异常山碱)。现有的合成(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的方法主要包括三种：从手性底物出发进行多步合成、利用不对称反应构建手性以及利用酶对消旋的3-羟基-2-哌啶甲酸进行拆分。这三种路线存在如下缺陷：方法1、从手性底物出发进行多步合成：相关技术中利用D-丝氨酸为原料，经过11步，以24％的总收率得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸；相关技术中还利用手性噁唑啉，经过8步得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的中间体，再经过两步转化得到最终产物；相关技术中还利用D-葡萄糖为原料，经过15步，以27％的总收率得到最终产物；相关技术中还利用手性亚砜作为底物，利用二碘化钐介导的环化反应作为关键步骤，经过10步；相关技术中还利用L-丝氨酸为原料，以Grubbs烯烃复分解反应为关键步骤，经过多于10步的反应得到最终产物；合成路线长，产物收率较低。方法2、利用不对称反应构建手性：相关技术中利用有机催化的vinylogousaldol反应一步构建两个手性中心，经过后续转化得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸，整个路线需要12步；合成路线长，操作较繁琐。方法3、酶拆分：相关技术中采用LipasePS(洋葱假单胞菌脂肪酶)对消旋的3-羟基-2-哌啶甲酸的衍生物进行羟基乙酰基化拆分，获得(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的衍生物，后续经过转化得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸；相关技术中还采用乙酰基水解酶拆分的方法合成了(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸，不同的是他们利用的是乙酰基水解酶。酶拆分虽然能够得到光学活性的产物，但是拆分需要时间较长(上述例子均需要3天时间拆分)，而且还需要繁琐的保护基操作，这也限制了其应用。相关技术利用醋酸钯和醋酸铜为催化剂，二乙酸碘苯为氧化剂将(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺转化为(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺，该方法的反应规模为十毫克左右；然而在规模化生产的过程中，会出现较大的产率损失。因此，需要开发一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，该方法步骤较短、操作简便、产物易于纯化和易于大量制备。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题为：提供一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，该方法操作简便、产物易于纯化并大规模制备。本专利技术要解决的第二个技术问题为：提供一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法。为解决上述第一个技术问题，本专利技术提供的技术方案为：一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，包括以下步骤：S1、乙酰氧化：将化合物Ⅲ添加至乙酰氧化溶液中反应，液液分离，收集有机相，得到化合物Ⅳ；S2、酸解反应：将所述化合物Ⅳ添加至无机酸溶液中反应，液液分离，收集水相；在所述水相中添加碱液和保护剂，液液分离，收集有机相，干燥得化合物Ⅴ；其中；所述所述乙酰氧化溶液包括钯催化剂、氧化剂和酰化剂；所述氧化剂包括过氧化物。根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物Ⅲ为(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺。根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物Ⅳ为(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺。根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物Ⅴ为(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸。根据本专利技术的一些实施方式，所述钯催化剂包括有机钯催化剂和无机钯催化剂中的至少一种。钯催化剂以8-氨基喹啉酰胺导向实现碳氢活化和乙酰氧化。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机钯催化剂包括有机酸类钯催化剂和酮类钯催化剂中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机酸类钯催化剂包括乙酸钯、三氟乙酸钯和三甲基乙酸钯中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述酮类钯催化剂包括二(乙酰丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述无机钯催化剂包括卤化钯。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤化钯包括碘化钯和溴化钯。根据本专利技术的一些实施方式，所述氧化剂包括过氧化物。根据本专利技术的一些实施方式，所述过氧化物包括过氧硫酸氢钾复合盐、四水合过硼酸钠、过氧碳酸钠和过氧化钙中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物Ⅲ、钯催化剂、氧化剂和酰化剂的物质的量之比为0.9～1.1：0.1～0.15：2.2～2.8：5.8～6.2。根据本专利技术的一些实施方式，所述乙酰氧化溶液还包括有机溶剂Ⅰ。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机溶剂Ⅰ包括二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷和丙酮中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述步骤S1中反应温度为0℃～100℃。根据本专利技术的一些实施方式，所述无机酸溶液包括盐酸和硫酸溶液中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述保护剂包括碳酸酯。根据本专利技术的一些实施方式，所述碳酸酯包括二叔丁基二碳酸酯。根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物V为(2S，3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基-2-哌啶甲酸。根据本专利技术的一些实施方式，所述酸解反应还会生成的8-氨基喹啉。8-氨基喹啉的回收再利用，进一步提高了反应的经济性。根据本专利技术的一些实施方式，所述步骤S2中的反应分两步进行：(1)水解反应：所述化合物Ⅳ添加至所述无机酸中反应，得中间体；(2)氨基保护反应：将所述保护剂添加至所述中间体中反应。根据本专利技术的一些实施方式，所述水解反应的温度为0℃～150℃。根据本专利技术的一些实施方式，所述水解反应的时间为1h～48h。根据本专利技术的一些实施方式，所述氨基保护反应的温度为0℃～60℃。根据本专利技术的一些实施方式，所述氨基保护反应的时间为1h～24h。根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物Ⅲ的合成包括以下步骤：S01、氨基保护反应：将化合物Ⅰ添加至氨基保护溶液中反应，液液分离，收集有机相，得化合物Ⅱ；S02、缩合反应：将化合物Ⅱ和8-氨基喹啉添加至缩合溶液中反应，液液分离，收集有机相，得化合物III。根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物Ⅰ为(S)-哌啶-2-甲酸。(S)-哌啶-2-甲酸有市场原料供应，价格低廉。根据本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：



S1、乙酰氧化：将化合物Ⅲ添加至乙酰氧化溶液中反应，液液分离，收集有机相得到化合物Ⅳ；
S2、酸解反应：将所述化合物Ⅳ添加至无机酸溶液中反应，液液分离，收集水相；
在所述水相中添加碱液和保护剂，液液分离，收集有机相，干燥得化合物Ⅴ；
其中，所述乙酰氧化溶液包括钯催化剂、氧化剂和酰化剂；
所述氧化剂包括过氧化物。


2.根据权利要求1所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂包括有机钯催化剂和无机钯催化剂中的至少一种；优选地，所述有机钯催化剂包括有机酸类钯催化剂和酮类钯催化剂中的至少一种；优选地，所述有机酸类钯催化剂包括乙酸钯、三氟乙酸钯和三甲基乙酸钯中的至少一种；优选地，所述酮类钯催化剂包括二(乙酰丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少一种；优选地；所述无机钯催化剂包括卤化钯；优选地，所述卤化钯包括碘化钯和溴化钯。


3.根据权利要求1所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述过氧化物包括过氧硫酸氢钾复合盐、四水合过硼酸钠、过氧碳酸钠和过氧化钙中的至少一种。


4.根据权利要求1至3任一项所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅲ、钯催化剂、氧化剂和酰化剂的物质的量之比为0.9～1.1：0.1～0.15：2.2～2.8：5.8～6.2。


5.根据权利要求1所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述保护剂包括碳酸酯；优选地，所述碳酸酯包括二叔丁基二碳酸酯。


6.根据权利要求1所述的一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，其特征在于：还包括所述化合物Ⅲ的合成步骤：



S01、氨基保护反应：将化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：张焜，齐唯一，史炳锋，徐学涛，
申请(专利权)人：五邑大学，
类型：发明
国别省市：广东;44