双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途，双香豆素或其任意衍生物，或其天然、合成或半合成的含双香豆素的混合物或者含有双香豆素的组合物，具有增大Kv7/M电流，显著改变细胞兴奋性的作用机制，可用于制备预防、治疗、辅助治疗神经系统疾病和病症，本发明专利技术通过增大Kv7/M电流显著改变细胞兴奋性的作用机制从未被报道过，与双香豆素的现有药物用途的作用机制也完全不同。

【技术实现步骤摘要】
双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途
本专利技术涉及神经系统疾病药物
，具体地说是涉及一种双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。
技术介绍
神经精神系统疾病是目前及未来最受关注的疾病之一，影响超过一半的人口。神经精神系统疾病非常缺乏有效的治疗药物，近年来国内外上市的创新药物屈指可数。同时，现有的药物不良反应较大，多次长期使用产生成瘾性、损害记忆、动作灵敏性和共济运动等毒副作用。此外，国内的治疗神经精神类疾病药物市场被进口药物所占据，价格偏高，长期服用带来较严重的经济问题。许多神经精神系统疾病(如：癫痫、疼痛、抑郁症、焦虑、中风、失眠、躁狂症、精神分裂症、痉挛、帕金森氏症、阿尔兹海默症、亨延顿症、脑外伤、脊柱损伤)，都是以细胞兴奋性异常为主要特征。因而，能够改变神经元兴奋性的化合物具有改善或治疗这些疾病的作用。M电流最初是在牛蛙交感神经节细胞上分出的一类电压依赖性钾离子电流，这种钾离子电流因可被毒蕈碱(Muscarine)强烈抑制，而称其为M电流(IM)，其离子通道称为M通道。M通道引发一种低阈值、慢激活、非失活、慢去活电压依赖性钾电流。M通道电流在调节神经系统兴奋性、稳定细胞膜电位等方面发挥重要作用。Kv7.2和Kv7.3通道以四聚体形式共表达产生的电流已经被证实是M电流分子基础。有研究发现在大脑的某些部位中，Kv7.3和Kv7.5通道形成的异源多聚体通道也代表着M电流的分子基础。M电流在阈电位附近激活的电流，与神经元的兴奋性密切相关。抑制M电流，可以提高神经元的兴奋性，激活M电流，可以降低神经元的兴奋性。Kv7/M通道主要分布在脑部，包括与癫痫发作密切相关的部位，如皮层、海马、丘脑区。Kv7.2基因敲除的小鼠表现为普遍的癫痫和学习记忆障碍等。随后的研究发现Kv7/M通道也分布在与疼痛相关的传导通路中，如脊髓背根神经节、脊髓背角神经细胞以及三叉神经元等。并且Kv7/M通道在许多疼痛模型中发挥重要作用，如慢性神经性疼痛，炎性疼痛和癌骨转移疼痛等。此外，最近研究发现Kv7/M通道在抑郁症、脑卒中、学习记忆以及帕金森氏症发挥重要作用。双香豆素是香豆素类化合物的一种，3,3'-亚甲基双[4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮]，CAS号：66-76-2。双香豆素为间接作用的抗凝药，由于其化学结构与维生素K相似，通过竞争性拮抗作用而达到抗凝效果，起效较慢但持续时间长。临床上用于防治血栓形成及栓塞性静脉炎；用于血栓栓塞疾病。已有专利涉及双香豆素医药用途，抗肿瘤、抗病毒、抗菌作用。本专利技术之前未发现双香豆素或其任意衍生物具有影响Kv7/M电流，显著改变神经元兴奋性的作用机制报道及专利，也未发现双香豆素或其任意衍生物具有抗癫痫活性和镇痛或以其为原料制备药物制剂用于治疗癫痫和疼痛等神经精神类疾病的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途，以为预防和治疗癫痫、疼痛等神经系统疾病提供更多药物选择。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。所述双香豆素为3,3'-亚甲基双[4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮]，分子式C19H12O6，分子量336.31，其结构式如下：一种双香豆素衍生物在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。一种含双香豆素和/或其衍生物的组合物在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。所述抗癫痫、镇痛类药物以Kv7/M通道为治疗靶点。所述药物为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体、注射剂、气雾剂、栓剂或是皮下给药剂型中的任意一种。所述药物为片剂，每片药物含有以下成分：双香豆素45-55mg、乳糖65-75mg、硬脂酸镁2-4mg、聚乙烯吡咯烷酮120-140mg。所述药物为胶囊剂，每个胶囊含有以下成分：双香豆素45-55mg、乳糖65-75mg、玉米淀粉20-30mg、硬脂酸镁0.8-1.2mg、聚乙烯吡咯烷酮120-140mg。本专利技术首次发现双香豆素或其任意衍生物，或天然、合成、半合成的含双香豆素或其任意衍生物的混合物能够改变神经元兴奋性，具有显著抗癫痫和镇痛活性。与目前治疗药物相比，双香豆素或其任意衍生物具有影响Kv7/M电流，改变神经元兴奋性的新作用机制。双香豆素已在临床上应用60余年，因而其临床应用具有良好的毒理学安全性、代谢稳定、较小的副作用的特点，同时产生类似或提高的生物活性(药效)。制备的药物可用于预防或治疗神经精神系统疾病，如癫痫、疼痛、抑郁症、焦虑、中风、失眠、躁狂症、精神分裂症、痉挛、帕金森氏症、阿尔兹海默症、亨延顿症、脑外伤、脊柱损伤，尤其是可用于治疗癫痫、疼痛、抑郁症、中风等以Kv7/M通道为靶点的疾病/或用作化学对抗措施。此外，可用于与兴奋性相关的神经精神类疾病作用机制和神经生物学研究的化学工具药物。本专利技术双香豆素在制备治疗和预防神经系统疾病药物中的用途归功于双香豆素或其衍生物增大Kv7/M电流，显著改变细胞兴奋性的作用机制，且该新的作用机制从未被报道过，与双香豆素的现有药物用途的作用机制也完全不同。我们采用戊四唑(PTZ)导致小鼠癫痫模型，发现双香豆素具有较强的抗癫痫作用，且其抗癫痫呈现浓度依赖性增大的特点。我们采用CCI神经病理性慢性疼痛模型，发现双香豆素具有较强的缓解疼痛作用。作用机制研究，我们首次发现双香豆素通过增大Kv7/M电流，显著抑制神经元兴奋性，从而产生抗癫痫作用和缓解疼痛作用。附图说明图1：双香豆素浓度依赖性增大KCNQ2/Q3通道电流的曲线图。图2：双香豆素显著提高神经病理性疼痛(CCI模型)机械刺痛和辐射热痛痛阈的结果图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本专利技术的保护范围。在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本专利技术的目的。本专利技术实施例中所用双香豆素来源购买自Sigma公司。实施例1电生理膜片钳技术测定(1)测试化合物：双香豆素(2)测试方法：中国仓鼠卵巢细胞(CHO)的培养：稳转了KCNQ2/Q3通道的CHO细胞培养于含有10％胎牛血清，500ug/mL潮霉素和G418，100U/mL青霉素和链霉素B的DMEM培养液，胰酶消化传代。细胞铺于12mm的圆形盖玻片，24孔板培养。膜片钳技术记录细胞膜电流：膜片钳放大器采用HEKA-EPC10。电极内应用两性霉素B(终浓度0.1～0.2mg/mL)做打孔膜片钳记录。微电极抛光后，灌充电极内液，控制电阻值在2～4MΩ。记录CHO细胞时所用电极内液为(mM)：KCl160，HEPES5，MgCl23，CaCl21，EGTA3，用KOH调pH至7.4；细胞外液成分为(mM)：NaCl160，KCl2.5，HEPES10，glucose8，MgCl21，CaC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.一种双香豆素在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述双香豆素为3,3'-亚甲基双[4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮]，其结构式如下：

。


3.一种双香豆素衍生物在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。


4.一种含双香豆素和/或其衍生物的组合物在制备抗癫痫、镇痛类药物中的用途。


5.根据权利要求1-4任一所述的用途，其特征是，所述抗癫痫、镇痛类药物以Kv7/M通道为治疗靶点。


6.根据权利要求1-4任一所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张凡，曹鹏，程子豪，王玉悦，耿丹丹，王润萌，郑荣，李亚宁，
申请(专利权)人：河北医科大学，
类型：发明
国别省市：河北;13