用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的组合物制造技术

蛋白质病变涵盖了广泛的病痛，包括神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多谷氨酰胺疾病如亨廷顿氏病的亨廷顿蛋白、朊病毒病)；其他非神经系统蛋白的淀粉样变性，所述非神经系统蛋白例如

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的组合物
本专利技术被包括在医学领域内，并且提供了用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的组合物。
技术介绍
生物体内的器官和细胞的适当起作用取决于蛋白质的适当功能。蛋白质是具有如下的生物实体：一级氨基酸序列；二级结构，其形成蛋白质结构域，最重要的是，包括α螺旋和β折叠；三级结构，即肽链在三个维度上复杂折叠的结果，这种结果涉及多肽链主链和氨基酸侧链相互作用。一些蛋白质在多亚基复合物中起作用，在多亚基复合物中，多种蛋白质排列成四级结构对于它们的适当功能至关重要。蛋白质无法折叠成正确的三维结构可导致被称为蛋白质病变(proteopathy)的疾病(有时也称为蛋白质聚集疾病、蛋白质错误折叠疾病、蛋白质病或蛋白质构象病)。无法折叠可能是由于蛋白质基因中的一种或多种突变，也可能是由于诸如氧化应激、碱中毒、酸中毒、pH移变和渗透压休克等环境因素造成的。蛋白质的错误折叠有时可能导致团集或聚集成淀粉样蛋白斑块或原纤维，从而可加剧疾病。蛋白质病变涵盖了广泛的病痛，包括神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多谷氨酰胺疾病如亨廷顿氏病的亨廷顿蛋白、朊病毒病)；其他非神经系统蛋白的淀粉样变性，所述非神经系统蛋白例如-抗胰蛋白酶、免疫球蛋白轻链和重链，乳凝集素、载脂蛋白、凝溶胶蛋白、溶菌酶、纤维蛋白原、心房利钠因子、角蛋白、乳铁蛋白和β-2微球蛋白等；镰状细胞疾病；白内障；囊性纤维化；色素性视网膜炎；和肾原性尿崩症。淀粉样变性是指嗜刚果红性绿色双折射原纤维形式的蛋白质的病理性沉积，在用刚果红染色时，呈分散性或呈局部淀粉样瘤形式。这样的沉积是数种疾病的症状，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、炎症相关性淀粉样蛋白、II型糖尿病、牛海绵状脑病(BSE)、克雅氏病(CJD)、瘙痒病和原发性淀粉样变性。淀粉样变性一般分为三类：主要系统性淀粉样变性，主要局部淀粉样变性和其他淀粉样变性。主要系统性淀粉样变性包括：慢性炎性病况(例如结核、骨髓炎等)；非感染性病况，例如青少年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩氏病等；家族性地中海热、浆细胞病(原发性淀粉样变)和各种家族性多发性神经病和心肌病。主要局部淀粉样变性包括：透析相关性淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、遗传性脑出血(荷兰)和老年人非创伤性脑出血。其他淀粉样变性包括：家族性多神经病(Iowa)、家族性淀粉样变性(Finnish)、遗传性脑出血(Icelandic)、CJD、甲状腺髓样癌、心房淀粉样蛋白和糖尿病(胰岛素瘤)。其他淀粉样变性包括可以在以下中参考的那些：LouisW.Heck,“TheAmyloidDiseases”inCecil'sTextbookofMedicine1504-6(W.B.Saunders&Co.,Philadelphia,Pa.；1996)。引起CJD和(GSS)病的传染性海绵状脑病由B.Chesebro等人,“TransmissibleSpongiformEncephalopathies:ABriefIntroduction”inFIELD'SVIROLOGY2845-49(3rdEdition；RavenPublishers,Philadelphia,Pa.；1996)以及在D.C.Gajdusek,“Infectiousamyloids:SubacuteSpongiformEncephalopathiesasTransmissibleCerebralAmyloidoses,”2851-2900inFIELDSVIROLOGY(1996)中描述。这些疾病中的许多疾病可能由朊病毒(一种传染性蛋白质)介导。参见S.B.Prusineri,“Prions”inFIELDSVIROLOGY2901-50(1996)以及其中包含的参考文献。试图消除特定的原纤维一直是淀粉样变性重要研究的目标，但没有成功。当前淀粉样变性的治疗涉及化学治疗剂或类固醇，例如美法仑和地塞米松。然而，由于缺乏特异性，这样的治疗不适用于所有患者并且在许多情况下无效(WO2017/075540A1)。类似地，不一定与淀粉样蛋白的形成相关的其他蛋白质病变的治疗也取得了有限的成功。因此，非常需要可以安全有效地治疗或预防蛋白质病变的替代方案。本专利技术的专利技术人最初有志于揭示掌控对衰老的遗传控制的新元素，以增进我们对这种复杂的生物过程的理解。为此，他们分离了耐热突变体，并鉴定了含有失活点突变的sul-2基因(编码秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)硫酸酯酶家族三个成员之一的基因)的等位基因。专利技术人发现携带失活形式的sul-2基因的蠕虫比野生型活得更久。硫酸酯酶是参与不同生物学过程的大蛋白家族，它们影响广泛的底物。sul-2在硫酸酯酶系统发生树中的位置(collocation)尚不确定。但是，与哺乳动物硫酸酯酶相比，sul-2簇接近于可能起源于共同的祖先基因的H、F、E、D型芳基硫酸酯酶和C型类固醇硫酸酯酶。专利技术人假设sul-2可以通过修饰硫酸化类固醇激素来发挥其活性。类固醇激素硫酸酯酶是参与不同过程诸如刺激激素依赖性癌症增殖的保守蛋白(Mueller等人,2015.EndocrRev.36(5):526-63)。已经产生了这类酶的特异性抑制剂，其中之一是STX64(Nussbaumer和Billich,2004.MedResRev.24(4):529-76)。STX64已被用于治疗激素依赖性癌症的患者(Stanway等人,2006.ClinCancerRes.12(5):1585-92)。专利技术人用STX64处理野生型蠕虫并观察到与sul-2突变体相同的长寿效应。然而，STX64没有进一步增加sul-2缺失突变体的寿命，表明STX64增加寿命的机制是通过抑制SUL-2的硫酸酯酶活性导致的(WO2014/154927A1)。附图说明图1：类固醇激素硫酸酯酶(STS)活性的降低减轻了秀丽隐杆线虫帕金森氏病模型品系NL5901的蛋白毒性症状(VanHam等人,2010.Cell142:601-612)。肌肉细胞中表达α-突触核蛋白的线虫随着其年龄的增长而活动性降低(以每分钟蠕虫的头部穿过身体的纵轴的次数(摇摆(pitch))来衡量)，但是当(A)线虫包含sul-2(gk187)等位基因，以及(B)线虫用STX64处理时，速率会减慢。n＝20；***表示p<0.001。图2：类固醇激素硫酸酯酶(STS)活性的降低改变了秀丽隐杆线虫帕金森氏病模型品系NL5901中α-突触核蛋白聚集的方式(VanHam等人,2010.Cell142:601-612)。图中显示了表达与YFP融合的α-突触核蛋白的线虫和另外包含失活sul-2等位基因即sul-2(gk187)的表达相同α-突触核蛋白构建体的线虫的(A)聚集体总数、(B)大小≥3μm的聚集体的数目，以及(C)大小≤1μm的聚集体的数目。n＝20；***表示p<0.001；*表示p<0.05。图3：类固醇激素硫酸酯酶(STS)活性的降低改变了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的组合物，所述组合物包含硫酸酯酶抑制剂，其中，在患者和/或动物中，淀粉样蛋白和/或寡聚体被去除，和/或所述淀粉样蛋白和/或寡聚体的形成被阻止；/n其中，所述硫酸酯酶抑制剂是式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180619 EP 18382439.01.一种用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的组合物，所述组合物包含硫酸酯酶抑制剂，其中，在患者和/或动物中，淀粉样蛋白和/或寡聚体被去除，和/或所述淀粉样蛋白和/或寡聚体的形成被阻止；
其中，所述硫酸酯酶抑制剂是式(I)的化合物：



其中：
(d)R1至R6独立地选自氢、卤素、羟基、氨基磺酸基、烷基及其盐；
(e)R1至R6中的至少一个为氨基磺酸基；和R1至R6中的两个或更多个连接在一起形成另外的环状结构。


2.根据权利要求1所述的用途的组合物，其特征在于，所述硫酸酯酶抑制剂治疗和/或预防蛋白质聚集疾病中的蛋白毒性。


3.根据权利要求1或2所述的用途的组合物，其特征在于，所述硫酸酯酶抑制剂通过抑制蛋白质聚集体的形成来减慢蛋白质聚集疾病的进展，和/或所述硫酸酯酶抑制剂通过抑制蛋白质聚集体的形成来延迟蛋白质聚集疾病的发作。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的组合物，其特征在于，所述蛋白质聚集疾病是位于中枢神经系统的蛋白质聚集疾病。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的组合物，其特征在于，在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏病患者中，淀粉样蛋白和/或寡聚体的形成被阻止；或其中，所述蛋白质聚集疾病为阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏病。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的组合物，其特征在于，R1和R2形成包含3至10个碳的另外的环状结构。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的组合物，其特征在于，R6是OSO2NH2。


8.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：曼纽尔·J·穆诺兹，安吉尔·M·卡里安，梅赛德斯·M·佩雷斯吉美内兹，
申请(专利权)人：帕布罗·德奥拉韦德大学，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES