一种盐酸洛贝林的合成方法技术

本申请涉及药物合成技术领域，具体公开一种盐酸洛贝林的合成方法，即以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为原料在NaOH、NH4Cl等存在下进行酰化反应，得到的苯甲酰乙酸乙酯在氢氧化钾存在下在水中进行水解反应得到苯甲酰乙酸，然后与戊二醛和甲胺盐酸盐在柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，缩合反应得到的盐酸洛贝林双酮在由硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇组成的混合溶液中，进行还原反应，所得的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后加入L

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸洛贝林的合成方法


[0001]本申请涉及药物合成
，更具体地说，它涉及一种盐酸洛贝林的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸洛贝林是呼吸兴奋剂，可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器，对呼吸中枢无直接兴奋作用，对植物神经节先兴奋而后阻断，可用于呼吸衰竭病人，应遵医嘱治疗使用，剂量较大时可引起心动过速、传导阻滞、呼吸抑制甚至惊厥，恶心、呕吐、腹泻、头痛、眩晕和震颤，还可引起出汗、血压下降、体温下降、强直性阵挛性惊厥及昏迷。
[0003]目前相关文献报道中，洛贝林的合成方法，即以3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃为原料，依次经开环反应、氧化反应、脱水反应、加成反应、还原反应、保护反应、取代反应、水解反应、偶合反应和水解关环反应等10个反应步骤得到洛贝林，其存在合成过程繁琐等问题。
[0004]相关文献报道的，盐酸洛贝林的制备方法，是在无水乙醇和甲基叔丁基醚体系，直接加入左旋洛贝林，然后加入质量百分比浓度10
‑
25％为盐酸
‑
乙醇溶液，加热至回流状态下反应0.5
‑
2h，然后经低温析晶、过滤、洗涤和干燥，最终得到盐酸洛贝林产品，而所用左旋洛贝林原料价格昂贵。

技术实现思路

[0005]为了解决上述的洛贝林合成过程繁琐，而直接采用左旋洛贝林生产盐酸洛贝林时，左旋洛贝林作为原料存在价格昂贵等技术问题，本申请提供一种盐酸洛贝林的合成方法。
[0006]本申请的一种盐酸洛贝林的合成方法，采用如下技术方案首先，苯甲酰乙酸乙酯的合成，以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为原料，在NaOH、NH4Cl和NH3H2O存在的条件下进行酰化反应，得到苯甲酰乙酸乙酯，其酰化反应过程方程式如下所示：然后，苯甲酰乙酸乙酯与氢氧化钾在水存在的条件下进行水解反应，得到苯甲酰乙酸,其水解反应过程方程式如下所示：然后，苯甲酰乙酸、戊二醛和甲胺盐酸盐在pH为4的柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，得到盐酸洛贝林双酮,其缩合反应过程方程式如下所示：
最后，盐酸洛贝林双酮在硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇溶剂中进行还原反应，所得的反应液加入硫酸淬灭还原剂终止还原反应，所得的反应液依次经过滤除去活性炭、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后所得的洛贝林消旋体依次经L
‑
(
‑
)二苯甲酰酒石酸(所述的L
‑
(
‑
)二苯甲酰酒石酸以下简称L
‑
DBTA)拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林，其还原反应过程方程式如下所示：
[0007]通过采用上述的技术方案，制备过程采用以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯、戊二醛、甲胺盐酸盐等为原料，依次经酰化反应、水解反应、缩合反应和还原反应后，得到的反应液经萃取、浓缩、结晶、L
‑
DBTA拆分、游离后盐酸化成盐，即得盐酸洛贝林，因此该合成方法具有步骤少，合成条件简单、操作方便等特点，同时所用的原料乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯、戊二醛、甲胺盐酸盐等具有来源广，价格便宜等特点。
[0008]优选的，步骤(1)中所述酰化反应，反应过程控制温度为35
‑
45℃、转速为200
‑
300r/min进行酰化反应1
‑
2h；酰化反应过程所用的乙酰乙酸乙酯、苯甲酰氯、NaOH、NH4Cl的量，按摩尔比计算，乙酰乙酸乙酯：苯甲酰氯：NaOH：NH4Cl为1:1.17:2.15:1.2，所用NH3H2O的量为按NH3H2O：乙酰乙酸乙酯为0.5
‑
1ml：1g。
[0009]通过采用上述技术方案，即酰化反应控制合适的反应温度、时间及合适的原料配比，可提高酰化后的产物苯甲酰乙酸乙酯的收率，所得的苯甲酰乙酸乙酯相对于乙酰乙酸乙酯的得率为52
‑
57％(实际重量/理论重量)。
[0010]优选的，步骤(2)中所述水解反应，反应过程先控制温度0
‑
5℃进行水解反应3
‑
6h，然后再升温至25
‑
30℃进行水解反应8
‑
14h；水解反应过程所用的苯甲酰乙酸乙酯、氢氧化钾和H2O的用量，按摩尔比计算，苯甲酰乙酸乙酯：氢氧化钾：H2O的为1:1.05：50
‑
55。
[0011]通过采用上述技术方案，即水解反应过程由于二次阶梯升温便于控制水解反应速率，进一步由于水解反应采用在氢氧化钾的作用下进行，可以使得水解反应不可逆进行，同时结合特定的原料配比，使得水解反应更完全，从而提高水解产物苯甲酰乙酸的收率，所得的苯甲酰乙酸相对于苯甲酰乙酸乙酯的收率为80
‑
85％(实际重量/理论重量)。
[0012]优选的，步骤(3)中所述缩合反应，反应过程控制温度为22
‑
28℃、转速为250
‑
300r/min进行缩合反应36
‑
48h；反应过程所用的甲胺盐酸盐、戊二醛和苯甲酰乙酸、柠檬酸缓冲溶液的用量，按摩尔比计算，戊二醛：甲胺盐酸盐：苯甲酰乙酸：柠檬酸缓冲溶液为1:1.31：2.67：0.55
‑
0.65，所述的柠檬酸缓冲溶液的浓度为0.1M/L、pH为4。
[0013]通过采用上述技术方案，即缩合反应控制合适的温度、转速、pH，及合适的原料配比，提高缩合反应的产物盐酸洛贝林双酮的收率，所得的盐酸洛贝林双酮相对于戊二酮的收率为40
‑
47％(实际重量/理论重量)。
[0014]优选的，步骤(3)中所述的柠檬酸缓冲溶液，由一水柠檬酸、二水合柠檬酸三钠和水配制而成的pH为4的柠檬酸缓冲溶液，其中一水柠檬酸：二水合柠檬酸三钠：水的摩尔比为1：0.5：820
‑
850。
[0015]通过采用上述技术方案，缩合反应体系更稳定，得到的产物盐酸洛贝林双酮的收率更高，其相对于戊二醛的收率最高为38％。
[0016]优选的，步骤(4)的还原反应，反应过程中控制温度在
‑
15
‑
(
‑
10℃)进行还原反应0.5
‑
1h；反应过程所用的盐酸洛贝林双酮、硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠、硫酸和甲醇的用量，按盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇的质量比为1:0.248:5.58:0.47:0.651:80
‑
120，L
‑
DBTA的用量为盐酸洛贝林双酮的克当量的0.5
‑
1倍；上述活性炭为针用活性炭；所述的硫酸为质量百分比浓度为98％的硫酸水溶液。
[0017]通过采用上述的技术方案，还原反应过程以硼氢化钾为还原剂，以甲醇为溶剂，活性炭吸附未反应的盐酸洛贝林双酮，氢氧化钠溶液用于控制硼氢化钾的反应速率，从而使还原反应的速度不至于过快，即通过氢氧化钠的控制，可以使得盐酸洛贝林双酮不至于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于其合成过程包括如下步骤：(1)、乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯在NaOH、NH4Cl和NH3H2O存在下进行酰化反应，得到苯甲酰乙酸乙酯,其酰化反应过程方程式如下所示：(2)、苯甲酰乙酸乙酯与氢氧化钾在水存在下进行水解反应，得到苯甲酰乙酸,其水解反应过程方程式如下所示：(3)、苯甲酰乙酸、戊二醛和甲胺盐酸盐在pH为4的柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，得到盐酸洛贝林双酮其合成过程的反应方程式如下所示：(4)、盐酸洛贝林双酮在由硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇组成的混合溶液中，进行还原反应，所得的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后加入L
‑
DBTA依次经拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林，其合成过程的反应方程式如下所示：2.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述酰化反应，反应过程控制温度为35
‑
45℃进行酰化反应1
‑
2h；反应过程所用的乙酰乙酸乙酯、苯甲酰氯、NaOH、NH4Cl的量，按摩尔比计算，乙酰乙酸乙酯：苯甲酰氯：NaOH：NH4Cl为1:1.17:2.15:1.2，所用NH3H2O的量为按NH3H2O：乙酰乙酸乙酯为0.5
‑
1ml：1g。3.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述水解反应，反应过程先控制温度0
‑
5℃进行水解反应3
‑
6h，然后再升温至25
‑
30℃进行水解反应8
‑
14h；反应过程所用的苯甲酰乙酸乙酯、氢氧化钾和H2O的用量，按摩尔比计算，苯甲酰乙酸乙酯：氢氧化钾：H2O的为1:1.05：50
‑
55。4.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述缩合反应，反应过程控制温度为22
‑
28℃、转速为250
‑
300r/min、pH为4...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁相富，徐磊，张崇东，
申请(专利权)人：上海万巷制药有限公司，
类型：发明
国别省市：