肌肉靶向复合物及其在治疗肌肉萎缩中的用途制造技术

本公开内容的一些方面涉及包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物。在一些实施方案中，所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。在一些实施方案中，所述分子载荷抑制促萎缩基因的活性。在一些实施方案中，所述分子载荷是寡核苷酸，例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。苷酸或RNAi寡核苷酸。苷酸或RNAi寡核苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌肉靶向复合物及其在治疗肌肉萎缩中的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年8月2日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING MUSCLE ATROPHY”的美国临时申请No.62/714,025的申请日权益，其内容通过引用整体并入本文。


[0003]本申请涉及用于向细胞递送分子载荷(molecular payload)(例如，寡核苷酸)的靶向复合物及其用途，特别是涉及疾病治疗的用途。
[0004]序列表的引用
[0005]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2019年7月31日创建的大小为56KB的名为D082470007WO00
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SEQ.txt的文件提供。序列表的电子格式中的信息通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0006]肌肉萎缩可由多种疾病引起，包括例如AIDS、癌症、脓毒症、烧伤、厌食症、充血性心力哀竭、肾哀竭、慢性阻塞性肺病和肌肉废用(muscle disuse)。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗被诊断为患有肌肉萎缩之对象的方法，所述方法包括向所述对象施用复合物，所述复合物包含与配置成抑制促萎缩基因之表达或活性的分子载荷共价连接的肌肉靶向剂，其中所述肌肉靶向剂与所述对象的肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。2.权利要求1所述的方法，其中所述对象已经患有进行性肌肉萎缩超过一个月。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述肌肉萎缩不局限于所述对象的下肢或后肢。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述肌肉萎缩存在于所述对象的多个不同肌肉群中。5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述对象未患有外周动脉疾病。6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述对象的外周动脉系统是完整的。7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述肌肉靶向剂是肌肉靶向抗体。8.权利要求7所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体与转铁蛋白受体的胞外表位特异性结合。9.权利要求8所述的方法，其中所述转铁蛋白受体的所述胞外表位包含所述转铁蛋白受体的顶端结构域的表位。10.权利要求8或9所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体与SEQ ID NO：1至3的C89至F760范围内的序列的表位特异性结合。11.权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体与所述转铁蛋白受体之结合的平衡解离常数(Kd)为10
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11
M至10
‑6M。12.权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体与表2中列出的抗体竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。13.权利要求12所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体以小于或等于10
‑6M的Kd竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。14.权利要求13所述的方法，其中所述Kd为10
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M至10
‑6M。15.权利要求7至14中任一项所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体不与所述转铁蛋白受体的转铁蛋白结合位点特异性结合，和/或其中所述肌肉靶向抗体不抑制转铁蛋白与所述转铁蛋白受体的结合。16.权利要求7至15中任一项所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体与人、非人灵长类和啮齿动物转铁蛋白受体中两种或更多种的胞外表位交叉反应。17.权利要求7至16中任一项所述的方法，其中所述方法配置成促进转铁蛋白受体介导的所述分子载荷内化到肌细胞中。18.权利要求7至17中任一项所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体是嵌合抗体，任选地其中所述嵌合抗体是人源化单克隆抗体。19.权利要求7至18中任一项所述的方法，其中所述肌肉靶向抗体为ScFv、Fab片段、Fab
′
片段、F(ab
′
)2片段或Fv片段的形式。20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述分子载荷是寡核苷酸。21.权利要求20所述的方法，其中所述寡核苷酸包含与INHBA、MSTN、TRIM63或FBXO32基因互补的区域。23.用于治疗患有肌肉萎缩之对象的方法，所述方法包括向所述对象肌外肠胃外施用包含与寡核苷酸共价连接的肌肉靶向剂的复合物，其中所述肌肉靶向剂与所述对象的肌细
胞上的内化细胞表面受体特异性结合，并且其中所述寡核苷酸包含与促萎缩基因互补的区域。24.权利要求23所述的方法，其中所述方法包括向所述对象静脉内施用所述复合物。25.权利要求23所述的方法，其中所述方法包括向所述对象皮下施用所述复合物。26.复合物，其包含与单链寡核苷酸连接的肌肉靶向剂，其中所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合，并且其中所述寡核苷酸包含与促萎缩基因互补的区域。27.包含多种复合物的组合物，每种复合物包含与至少三个寡核苷酸共价连接的肌肉靶向剂，其中所述肌肉靶向剂与对象的肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合，并且其中每个寡核苷酸包含与促萎缩基因互补的区域。28.复合物，其包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂，所述分子载荷配置成抑制编码在肌细胞内发挥作用的非分泌产物的促萎缩基因的表达或活性，其中所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。29.权利要求28所述的复合物，其中所述肌肉靶向剂是肌肉靶向抗体。30.权利要求29所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与转铁蛋白受体的胞外表位特异性结合。31.权利要求30所述的复合物，其中所述转铁蛋白受体的所述胞外表位包含所述转铁蛋白受体的顶端结构域的表位。32.权利要求30或31所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与SEQ ID NO：1至3的氨基酸C89至F760范围内的序列的表位特异性结合。33.权利要求30至32中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与所述转铁蛋白受体之结合的平衡解离常数(Kd)为10
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M至10
‑6M。34.权利要求30至33中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与表2中列出的抗体竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。35.权利要求34所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体以小于或等于10
‑6M的Kd竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。36.权利要求35所述的复合物，其中所述Kd为10
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M至10
‑6M。37.权利要求30至36中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体不与所述转铁蛋白受体的转铁蛋白结合位点特异性结合，和/或其中所述肌肉靶向抗体不抑制转铁蛋白与所述转铁蛋白受体的结合。38.权利要求30至37中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与人、非人灵长类和啮齿动物转铁蛋白受体中的两种或更多种的胞外表位交叉反应。39.权利要求30至38中任一项所述的方法，其中所述复合物配置成促进转铁蛋白受体介导的所述分子载荷内化到肌细胞中。40.权利要求29至39中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体是嵌合抗体，其中任选地所述嵌合抗体是人源化单克隆抗体。41.权利要求29至40中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体为ScFv、Fab片段、Fab
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片段、F(ab
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)2片段或Fv片段的形式。42.权利要求28至41中任一项所述的复合物，其中所述分子载荷是寡核苷酸。
43.权利要求42所述的复合物，其中所述寡核苷酸包含与促萎缩基因互补的区域。44.权利要求43所述的复合物，其中所述促萎缩基因是INHBA、MSTN、TRIM63或FBXO32。45.权利要求28至41中任一项所述的复合物，其中所述分子载荷是多肽。46.权利要求45所述的复合物，其中所述多肽是E3泛素连接酶抑制剂肽。47.权利要求42或43所述的复合物，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷酸间键联。48.权利要求47所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗梅什，
申请(专利权)人：达因疗法公司，
类型：发明
国别省市：