1-烷基-5-羟基吡唑的全连续流生产工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑的全连续流生产工艺


[0001]本专利技术涉及一种1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑的全连续流生产工艺。

技术介绍

[0002]羟基吡唑类化合物广泛用于制备药物和植物保护剂，尤其是1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑，如1
‑
甲基
‑5‑
羟基吡唑是苯唑草酮关键中间体。迄今为止，1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑合成方法有以下几种：
[0003](1)2
‑
甲基
‑1‑
(对甲苯磺酰基)
‑3‑
吡唑烷酮或2
‑
甲基
‑1‑1‑
乙酰基
‑
吡唑烷酮水解，步骤多操作复杂。
[0004](2)烷氧基亚甲基马来酸二烷基酯和烷基肼先环合生成5
‑
羟基
‑1‑
烷基吡唑
‑4‑
羧酸烷基酯，然后水解脱羧制得，步骤多产率低。
[0005](3)烷氧基丙烯酸酯和烷基肼反应得到1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑，工艺简单收率高。
[0006](4)1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑
‑3‑
羧酸酯热裂解，反应温度高，收率低。
[0007]综合考察发现烷氧基丙烯酸酯和烷基肼反应制备1
‑/>烷基
‑5‑
羟基吡唑这一工艺路线非常适合工业化生产，该工艺路线简单且收率高。
[0008]专利CN110105349采用釜式工艺在冰水浴下，烧瓶中先加入甲醇，同时滴加甲基肼和3
‑
甲氧基丙烯酸甲酯，滴加完后继续反应2h，减压蒸出甲醇、水和甲基肼，得到产品1
‑
甲基
‑
5羟基吡唑。由于甲基肼和3
‑
甲氧基丙烯酸甲酯不互溶，反应需要额外加入甲醇，大大增加了后处理能耗及生产成本，同时反应时间超过3h，大大降低了生产效率。
[0009]专利CN109320457采用连续盘管工艺合成1
‑
甲基
‑5‑
羟基吡唑，将甲基肼和3
‑
甲氧基丙烯酸甲酯输送至盘管中，反应温度120℃，压力1
‑
2MPa，反应时间30min，使用盘管工业化放大必然存在放大效应，同时反应又是高温高压大大增加了安全风险，反应时间达到30min，严重降低了生产效率。
[0010]通过一系列研究发现反应过程中除了副产物1
‑
烷基
‑3‑
羟基吡唑还有很多其他杂质，如下：
[0011][0012]式1是一个3
‑
烷氧基丙烯酸酯和两个烷基肼反应的杂质，式2是一个烷基肼和两个3
‑
烷氧基丙烯酸酯反应的杂质，类似的杂质还有很多，如式1杂质再增加一个或两个3
‑
烷氧基丙烯酸酯，式2再增加一个或两个烷基肼等等，生成以上杂质后就无法转化为目标产品1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑。
[0013]综上所述，1
‑
烷基
‑
5羟基吡唑现有工艺中存在诸多问题：
[0014]1.现有工艺无法有效抑制杂质的生成，导致产品质量差，收率低；
[0015]2.存在不同程度的放大效应，导致向工业化放大时会消耗大量人力物力且存在诸
多不确定性；
[0016]3.需要额外加入溶剂，大大增加了后处理能耗及生产成本；
[0017]4.现有工艺反应总时间过长，大大降低了生产效率，这些都增加了工业化的难度。而无法实现大规模生产，就限制了其应用。

技术实现思路

[0018]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑的全连续流生产工艺，通过控制烷基肼和3
‑
烷氧基丙烯酸酯的比例条件，无需额外使用溶剂，即可连续制得1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑。
[0019]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是一种1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑的全连续流生产工艺，烷基肼和烷氧基丙烯酸酯在一体化连续流反应器中进行反应，连续制得1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑；其中，所述一体化连续流反应器中设置若干单元，每个单元均包含若干依次相接的温区，反应物料依次经过不同温区；每个温区均包含若干个反应器模组，所述反应器模组由若干个反应器模块串联或并联组成。相邻温区的温度设置不同。
[0020]于本专利技术一实施例中，所述单元有两个，分别为预反应单元和熟化单元，所述预反应单元包括第一温区，所述熟化单元包括第二温区，所述第一温区用于烷基肼和烷氧基丙烯酸酯的第一步反应以生成中间体，所述第二温区用于1
‑
烷基
‑5‑
羟基吡唑的环合熟化。第一温区的反应为预反应，第二温区的反应为熟化反应。所述第二温区反应流程上接于所述第一温区。
[0021]于本专利技术一实施例中，包括如下步骤：
[0022](a)将烷基肼和3
‑
烷氧基丙烯酸酯输送进预反应单元，经过第一温区；
[0023](b)流出第一温区的反应液进入熟化单元，经过第二温区进行环合熟化；
[0024](c)最后经连续蒸馏得到目标产品。
[0025]于本专利技术一实施例中，所述第一温区的温度为5～50℃，所述第二温区的温度为50～100℃。
[0026]于本专利技术一实施例中，所述第一温区的温度为20～30℃，所述第二温区的温度为50～60℃。
[0027]于本专利技术一实施例中，所述烷基肼和烷氧基丙烯酸酯的摩尔比为1:1～1.8:1，优选1:1～1.1:1。
[0028]于本专利技术一实施例中，物料在所述一体化连续流反应器中的反应时间≤7min，其中在第一温区的反应时间占总反应时间的5
‑
6％。
[0029]于本专利技术一实施例中，所述烷基肼流速为9～42g/min，所述烷氧基丙烯酸酯的流速为9～40g/min。
[0030]于本专利技术一实施例中，所述烷基肼质量浓度为40％～80％，优选40％～50％。
[0031]于本专利技术一实施例中，所述1
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烷基
‑5‑
羟基吡唑的结构式为：
[0032][0033]其中，所述R1为甲基或乙基。
[0034]于本专利技术一实施例中，所述烷基肼为甲基肼或乙基肼。所述烷氧基丙烯酸酯为3
‑
甲氧基丙烯酸甲酯或3
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乙氧基丙烯酸乙酯。
[0035]于本专利技术一实施例中，所述一体化连续流反应器进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
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烷基
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羟基吡唑的全连续流生产工艺，其特征在于，烷基肼和烷氧基丙烯酸酯在一体化连续流反应器中进行反应，连续制得1
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烷基
‑5‑
羟基吡唑；其中，所述一体化连续流反应器中设置若干单元，每个单元均包含若干依次相接的温区，反应物料依次经过不同温区；每个温区均包含若干个反应器模组，所述反应器模组由若干个反应器模块串联或并联组成。2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述单元有两个，分别为预反应单元和熟化单元，所述预反应单元包括第一温区，所述熟化单元包括第二温区，所述第一温区用于烷基肼和烷氧基丙烯酸酯的第一步反应以生成中间体，所述第二温区用于1
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烷基
‑5‑
羟基吡唑的环合熟化。3.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：(a)将烷基肼和3
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烷氧基丙烯酸酯输送进预反应单元，经过第一温区；(b)流出第一温区的反应液进入熟化单元，经过第二温区进行环合熟化；(c)...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾海宁，舒鑫琳，王文瑾，
申请(专利权)人：杭州新本立医药有限公司，
类型：发明
国别省市：