用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的新型三环化合物制造技术

本申请提供了具有通式(I)的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的新型三环化合物本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的cccDNA(共价闭合环状DNA)抑制剂。
本专利技术涉及具有药物活性的新型三环化合物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式(I)化合物其中R1、R2、A、X和m如下文所述，或其药用盐。乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的病毒感染之一，并且是导致慢性肝炎的主要原因。据估计，在全球范围内，约有20亿人有过去或现在感染HBV的迹象。目前有超过2.5亿个体长期感染HBV，且因此处于发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险下。有数据指示，每年约有800,000例死亡与HBV感染直接相关(Lozano,R.等人，Lancet(2012),380(9859),2095-2128；Goldstein,S.T.等人，IntJEpidemiol(2005),34(6),1329-1339)。世界上有许多国家在出生时或幼儿期就开始接种乙型肝炎疫苗，这在过去的几十年里大幅降低了乙型肝炎在大多数流行地区的发病率和流行率。然而，该疫苗对在广泛施用该疫苗前即感染且处于发展成末期肝病或HCC的人来说没有作用(Chen,D.S.,JHepatol(2009),50(4),805-816)。HBV阳性母亲所生婴儿出生时接种疫苗通常不足以保护其免于垂直传播，且需要与乙型肝炎免疫球蛋白组合接种(Li,X.M.等人，WorldJGastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。目前FDA批准的用于慢性乙型肝炎的治疗包括两种1型干扰素(IFN)，其为IFNα-2b和聚乙二醇化IFNα-2a；以及六种核苷(核苷酸)类似物(Na)，其为拉米夫定(lamivudine,3TC)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)、阿德福伟(adefovir,ADV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、恩替卡韦(entecavir,ETV)和韦立得(vemlidy)(替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide,TAF))。IFN治疗是有限的，但已知其具有严重的副作用，并且仅一小部分患者显示出持续的病毒学应答(以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失来衡量)。NA为HBV反转录酶的抑制剂，其显著降低绝大多数所治疗患者的病毒载量，并且改善肝功能且降低肝脏衰竭和肝细胞癌的发病率。然而，NA治疗是有限的(Ahmed,M.等人，DrugDiscovToday(2015),20(5),548-561；Zoulim,F.和Locarnini,S.，Gastroenterology(2009),137(5),1593-1608e1591-1592)。HBV慢性感染是由持续存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离形式存在于肝细胞核中。cccDNA用作病毒RNA转录和随后的病毒DNA生成的模板。每个肝细胞仅有几个cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，要完全治愈慢性乙型肝炎，就需要消除cccDNA或使cccDNA永久沉默。然而，cccDNA在本质上非常稳定，并且当前可用的治疗剂无法消除cccDNA或使cccDNA永久沉默(Nassal,M.，Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人，AntiviralRes(2015),121,47-58；Levrero,M.等人，JHepatol(2009),51(3),581-592.)。当前的SoC无法消除已存在于受感染细胞中的cccDNA。迫切需要发现并开发新的抗HBV试剂，以消除慢性病来源cccDNA或使其永久沉默(Ahmed,M.等人，DrugDiscovToday(2015),20(5),548-561；Nassal,M.，Gut(2015),64(12),1972-1984)。
技术实现思路
本专利技术的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本专利技术所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为cccDNA抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示良好的PK概况。本专利技术涉及式(I)化合物，其中R1为卤素；R2为C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；其中苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基苯基C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、CN和吡咯烷基羰基；X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；A为-C(R3R4)-或-C(O)-；其中R3为H或C1-6烷基；R4为H或C1-6烷基；m为0或1；或其药用盐。具体实施方式定义如本文所使用，术语“C1-6烷基”在单独或组合下表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更特别地，“C1-6烷基”基团为甲基。术语“C1-6烷氧基”在单独或组合下表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和丙氧基。更特别地，“C1-6烷氧基”基团为甲氧基或乙氧基。术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基或环戊基。术语“C3-7环烷氧基”表示基团C3-7环烷基-O-，其中“C3-7环烷基”如上文所定义；例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基。特别的“C3-7环烷氧基”基团是环丙氧基。术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟代、氯代、溴代或碘代。术语“卤代C1-6烷基”表示烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯、二氟或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基和三氟甲基。术语“卤代C1-6烷氧基”表示一种C1-6烷氧基基团，其中该C1-6烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)取代。卤代C1-6烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如三氟甲氧基。术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。术语“键”是指两个原子或两个部分之间的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181024 CN PCT/CN2018/1116961.一种式(I)化合物，



其中
R1为卤素；
R2为C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；
其中苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基苯基C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、CN和吡咯烷基羰基；
X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；
A为-C(R3R4)-或-C(O)-；
其中
R3为H或C1-6烷基；
R4为H或C1-6烷基；
m为0或1；
或其药用盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为Cl；
R2为丁基、苯基、苯基甲基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；其中苯基、苯基甲基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CF3、CN、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基、甲氧基羰基、三氟甲氧基、羧基环丁氧基、吡咯烷基羰基和甲氧基苯基甲氧基；
X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；
A为-C(R3R4)-或-C(O)-；
其中
R3为H或甲基；
R4为H或甲基；
m为0或1；
或其药用盐。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中X为键。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中A为-CH2-或-C(O)-。


5.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基。


6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，其中R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CF3、甲氧基和甲氧基羰基。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为卤素；
R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基；
X为键；
A为-CH2-或-C(O)-；
m为0或1；
或其药用盐。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中
R1为Cl；
R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CF3、甲氧基和甲氧基羰基；
或其药用盐。


9.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自：
9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酸叔丁酯；
2-苄基-9-氯-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
3-((9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(异喹啉-1-羰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
9-氯-N-(2-氟苯基)-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酰胺；
3-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
3-(4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯氧基)环丁烷甲酸；
9-氯-2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
6-(9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)烟酸甲酯；
9-氯-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-(4-溴苯基)-9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-苯基-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-氯-5-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
3-(5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
9-氯-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
4-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯松，江敏，谭雪菲，吴俊，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH