用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的色烯-4-酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的新型化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的色烯-4-酮衍生物本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的cccDNA(共价闭合环状DNA)抑制剂。
本专利技术涉及具有药物活性的新型色烯-4-酮衍生物、其制备、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式(I)化合物其中R1至R6以及m如下所述，或其药用盐。乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的病毒感染之一，并且是导致慢性肝炎的主要原因。据估计，在全球范围内，约有20亿人有过去或现在感染HBV的迹象。目前有超过2.5亿个体长期感染HBV，且因此处于发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险下。有数据指示，每年约有800,000例死亡与HBV感染直接相关(Lozano,R.等人，Lancet(2012),380(9859),2095-2128；Goldstein,S.T.等人，IntJEpidemiol(2005),34(6),1329-1339)。世界上有许多国家在出生时或幼儿期就开始接种乙型肝炎疫苗，这在过去的几十年里大幅降低了乙型肝炎在大多数流行地区的发病率和流行率。然而，该疫苗对在广泛施用该疫苗前即感染且处于发展成末期肝病或HCC的人来说没有作用(Chen,D.S.,JHepatol(2009),50(4),805-816)。HBV阳性母亲所生婴儿出生时接种疫苗通常不足以保护其免于垂直传播，且需要与乙型肝炎免疫球蛋白组合接种(Li,X.M.等人，WorldJGastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。目前FDA批准的用于慢性乙型肝炎的治疗包括两种1型干扰素(IFN)，其为IFNα-2b和聚乙二醇化IFNα-2a；以及六种核苷(核苷酸)类似物(Na)，其为拉米夫定(lamivudine,3TC)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)、阿德福伟(adefovir,ADV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、恩替卡韦(entecavir,ETV)和韦立得(vemlidy)(替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide,TAF))。IFN治疗是有限的，但已知其具有严重的副作用，并且仅一小部分患者显示出持续的病毒学应答(以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失来衡量)。NA为HBV反转录酶的抑制剂，其显著降低绝大多数所治疗患者的病毒载量，并且改善肝功能且降低肝脏衰竭和肝细胞癌的发病率。然而，NA治疗为有限的(Ahmed,M.等人，DrugDiscovToday(2015),20(5),548-561；Zoulim,F.和Locarnini,S.,Gastroenterology(2009),137(5),1593-1608e1591-1592)。HBV慢性感染是由持续存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离形式存在于肝细胞核中。cccDNA用作病毒RNA转录和随后的病毒DNA生成的模板。每个肝细胞仅有几个cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，要完全治愈慢性乙型肝炎，就需要消除cccDNA或使cccDNA永久沉默。然而，cccDNA在本质上非常稳定，并且当前可用的治疗剂无法消除cccDNA或使cccDNA永久沉默(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人，AntiviralRes(2015),121,47-58；Levrero,M.等人，JHepatol(2009),51(3),581-592.)。当前的SoC无法消除已存在于受感染细胞中的cccDNA。迫切需要发现并开发新的抗HBV试剂，以消除慢性病来源cccDNA或使其永久沉默(Ahmed,M.等人，DrugDiscovToday(2015),20(5),548-561；Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984)。
技术实现思路
本专利技术的目的为新型式(I)化合物、其制备、基于根据本专利技术所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为cccDNA抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示良好的安全性和PK概况。本专利技术涉及式(I)化合物，其中R1为H、卤素或C1-6烷基；R2为H、卤素或C1-6烷基；R3为H、卤素或C1-6烷基；R4为H、卤素或C1-6烷基；R5为H、卤素或C1-6烷基；m为0或1；R6为-L-Cy1或Cy2；其中L为-N(R7)-X-、其中R7为H或C1-6烷基；X为键或-C(Rx1Ry1)-；其中Rx1为H或C1-6烷基，Ry1为H或C1-6烷基；Cy1为苯基、噻二唑基、吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基或苯基羰基；其中苯基、噻二唑基、吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基和苯基羰基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、羧基C1-6烷氧基、(羧基C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、(羧基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基羰基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基；Cy2为异吲哚啉基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、3,4-二氢-2H-喹啉基、哌啶基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；其中异吲哚啉基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、3,4-二氢-2H-喹啉基、哌啶基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NO2、(羧基C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、(羧基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷氧基羰基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基和氧代；或其药用盐。具体实施方式定义如本文所使用，术语“C1-6烷基”在单独或组合下表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更特别地，“C1-6烷基”基团为甲基。术语“C1-6烷氧基”在单独或组合下表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和丙氧基。更特别地，“C1-6烷氧基”基团为甲氧基或乙氧基。术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181019 CN PCT/CN2018/1110371.一种式(I)化合物，



其中
R1为H、卤素或C1-6烷基；
R2为H、卤素或C1-6烷基；
R3为H、卤素或C1-6烷基；
R4为H、卤素或C1-6烷基；
R5为H、卤素或C1-6烷基；
m为0或1；
R6为-L-Cy1或Cy2；其中
L为-N(R7)-X-、其中
R7为H或C1-6烷基；
X为键或-C(Rx1Ry1)-；其中Rx1为H或C1-6烷基，Ry1为H或C1-6烷基；
Cy1为苯基、噻二唑基、吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基或苯基羰基；其中苯基、噻二唑基、吡啶基、苯基C1-6烷基、苯基C1-6烷氧基和苯基羰基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、-NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、羧基C1-6烷氧基、(羧基C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、(羧基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基羰基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基；
Cy2为异吲哚啉基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、3,4-二氢-2H-喹啉基、哌啶基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；其中异吲哚啉基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、3,4-二氢-2H-喹啉基、哌啶基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NO2、(羧基C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、(羧基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷氧基羰基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基和氧代；
或其药用盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为H、F、Cl、Br、I或甲基；
R2为H、F、Cl、Br、I或甲基；
R3为H、F、Cl、Br、I或甲基；
R4为H、F、Cl、Br、I或甲基；
R5为H、F、Cl、Br、I或甲基；
m为0或1；
R6为-L-Cy1或Cy2；其中
L为-N(R7)-X-、其中
R7为H或甲基；
X为键或-C(Rx1Ry1)-；其中Rx1为H或甲基，Ry1为H或甲基；
Cy1为苯基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、苯基甲基、苯基甲氧基或苯基羰基；其中苯基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、苯基甲基、苯基甲氧基和苯基羰基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CF3、羟基、-NO2、羧基、甲基、甲氧基、羧基环丁氧基、羧基丙氧基、羧基甲氧基、(羧基甲氧基)乙氧基、甲氧基羰基、(羧基环丁氧基)乙氧基、乙氧基羰基和(甲氧基羰基环丁氧基)乙氧基；
Cy2为异吲哚啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-2H-喹啉-1-基、1-哌啶基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚-2-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基；其中异吲哚啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3,4-二氢-2H-喹啉-1-基、1-哌啶基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚-2-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、OH、甲基、甲氧基、-NO2、(羧基甲氧基)乙氧基、叔丁氧基羰基、(羧基环丁氧基)乙氧基、(甲氧基羰基环丁氧基)乙氧基和氧代；
或其药用盐。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中
R1为H或卤素；
R2为H；
R3为H或卤素；
R4为H；
R5为H或C1-6烷基；
m为1；
R6为-L-Cy1；其中
L为-NH-X-，其中X为键或-C(Rx1Ry1)-；其中Rx1为H或C1-6烷基，Ry1为H；
Cy1为苯基、噻二唑基或吡啶基；其中苯基、噻二唑基和吡啶基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、羧基C1-6烷氧基、(羧基C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和(羧基C3-7环烷氧基)C1-6烷氧基。


4.根据权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中
R1为H或Cl；
R2为H；
R3为H或Cl；
R4为H；
R5为H或甲基；
m为1；
L为-NH-X-，其中X为键或-C(Rx1Ry1)-；其中Rx1为H或甲基，Ry1为H；
Cy1为苯基、1,3,4-噻二唑-2-基或2-吡啶基；其中苯基、1,3,4-噻二唑-2-基和2-吡啶基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CF3、羟基、羧基、甲基、甲氧基、羧基环丁氧基、羧基丙氧基、羧基甲氧基、(羧基甲氧基)乙氧基、甲氧基羰基、(羧基环丁氧基)乙氧基和乙氧基羰基。


5.根据权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中Cy1为苯基；其中苯基被一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。


6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，其中苯基被一个或两个独立地选自Cl和甲基的取代基取代。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自：
3-(2-(4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-3-氟苯氧基)乙氧基)环丁烷甲酸；
3-(2-(4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)环丁烷甲酸；
6-氯-N-(4-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
3-(2-(4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-3-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)环丁烷甲酸；
8-氯-4-氧代-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-色烯-2-甲酰胺；
3-(5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
8-氯-N-(4-氯-2-甲基苯基)-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
8-氯-N-(2,4-二氯苄基)-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
4-(5-氯-2-(6,8-二氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)苯氧基)丁酸；
8-氯-N-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
6,8-二氯-N-(4-氯-2-甲基苯基)-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
8-氯-4-氧代-N-(邻甲苯基)-色烯-2-甲酰胺；
4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸；
2-(2-(4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙酸；
2-(5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)苯氧基)乙酸；
3-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸甲酯；
2-(2-(5-氯-2-(6,8-二氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙酸；
N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
2-(2-(5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙酸；
5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯；
4-((8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；
4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸甲酯；
N-(1-(4-溴苯基)乙基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
8-氯-N-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺；
3-(2-(5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)苯氧基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸；和
5-(8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯；
或其药用盐。


8.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中
R1为卤素；
R2为H；
R3为H；
R4为H；
R5为H；
m为1；
R6为Cy2；其中
Cy2为异吲哚啉基、3,4-二氢-1H-异喹啉基或3,4-二氢-2H-喹啉基；其中异吲哚啉基、3,4-二氢-1H-异喹啉基和3,4-二氢-2H-喹啉基被一个独立地选自卤素、C1-6烷氧基和-NO2的取代基取代。


9.根据权利要求8所述的化合物或其药用盐，其中
R1为Cl；
R2为H；
R3为H；
R4为H；
R5为H；
m为1；
R6为Cy2；其中
Cy2为异吲哚啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基或3,4-二氢-2H-喹啉-1-基；其中异吲哚啉-2-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基和3,4-二氢-2H-喹啉-1-基被一个独立地选自Cl、Br、甲氧基和-NO2的取代基取代。


10.根据权利要求1、2、8和9中任一项所述的化合物，其选自：
2-(5-溴异吲哚啉-2-羰基)-8-氯-色烯-4-酮；
8-氯-2-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)色烯-4-酮；
8-氯-2-(7-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)色烯-4-酮；
2-(6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-8-氯-色烯-4-酮；
8-氯-2-(8-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)色烯-4-酮；
2-(4-溴异吲哚啉-2-羰基)-8-氯-色烯-4-酮；和
8-氯-2-(7-硝基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)色烯-4-酮；
或其药用盐。


11.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中
R1为卤素；

【专利技术属性】
技术研发人员：冯松，梁春根，刘永福，谭雪菲，吴俊，王剑平，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH