简化线形柔性大分子动力学的仿真方法技术

一种简化线形柔性大分子动力学的仿真方法，从药物分子的药效基团或受体的活性部位入手，建立分子简化线形部分的具有“球－虚弹簧”结构的示意模型，模型中将线形部分一端固定在分子母体上，线形部分由球和虚弹簧相间连接而成，其中的球是将重原子及与之相连的轻原子的质量和转动惯量等效在一个原子上而得到的等效原子，等效原子间连接的虚弹簧同时具备弹簧和棒的特性。根据“球－虚弹簧”模型中原子间非共价键势及原子间作用力，建立柔性线形分子的横向伸缩、轴向扭转振动及线形摆动模型的运动方程，模拟线形生物受体大分子低能构象时存在的形态，可用于计算机辅助药物设计。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，通过对线形大分子的活性部位的振动和摆动的仿真，给出了线形大分子在低能状态下存在的形态(位置，速度，加速度)，属于计算机系统仿真

技术介绍
目前，大分子结构研究已经成为一个热点。人们希望通过对大分子结构的研究为发现新药物找到捷径，这种基于结构的寻找药物的方法就是合理药物设计，其中重要的一点是靶点(即受体)的三维结构仿真问题。目前的技术手段很难捕捉大分子某一瞬间的状态，即使现有的X射线技术和NMR核磁共振也只能检测到分子在液态和结晶时的构象，但受体在与药物作用时构象会变化，所以人们力图采用分子动力学方法来解决这个问题。目前分子动力学的研究方法很多，基本上都是通过改变分子温度来找到分子的低能构象，但从微观结构上研究分子的动力学特性较少。为了得到受体分子的三维构象，研究人员提出了一些方法，大体上可以分为如下几种(1)能量最小化方法，它是运用分子力学知识找到分子能量最小时的构象，即药效构象，其缺点是计算量很大而且容易遗漏许多潜在的先导分子；(2)遗传算法，它是把遗传学引入药物设计的成功例子，它希望通过对初始值进行杂交变异处理从而找到较优化的分子构象，特别适应于传统方法解决不了的复杂和非线性问题，但由于存在初始群体难以确立和经常会出现在一个结果上左右振动无法迅速平衡等缺点，其应用受到限制；(3)计算显微镜方法，它是基于不同的电子等密度图反映分子结构的不同信息，来勾勒分子的骨架、键和外形特征，但该方法还不能进行体系的能量计算和构型优化。已有的简化分子模型有多种，如球-棒结构，带状结构等，但它们都是适应某个专门的研究领域。球-棒结构在三维结构分析中应用广泛，但它们被看成刚性分子不适合受力分析特别是分子动力学仿真分析；而带状结构是为了从整体上研究大分子如蛋白质的二级结构而提出的，也不适于分子动力学的仿真分析。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有线形大分子动力学仿真方法的不足与局限性，提出一种，能有效模拟线形生物受体大分子低能构象时存在的形态，包括瞬时位置，速度，加速度，而且能避免大量的繁复运算。为实现这样的目的，本专利技术着重从药物分子的药效基团或受体的活性部位入手，即从大分子的局部而不是整体进行简化，将分子一端固定在分子母体上，建立大分子活性部位低能构象的伸缩、扭转振动和摆动模型。本专利技术通过建立“球-虚弹簧”结构模型来研究柔性线形分子的横向伸缩、轴向扭转振动及线形摆动，在“球-虚弹簧”结构中将重原子及与之相连的轻原子的质量、转动惯量等效在球上，这个球即为等效原子，球与球之间相连的虚弹簧具有弹簧和棒的特征。当只考虑等效原子之间的受力时，建立伸缩振动模型；当考虑扭转力对分子构象影响时需要建立扭转振动模型；而分子之间有径向力或发生碰撞时，这时需要建立摆动模型。这样可以模拟线形生物受体大分子低能构象时存在的形态，用于寻找潜在药物。本专利技术的方法具体包括如下步骤1、将药物分子的药效基团或受体的活性部位中近似线形部分简化成线形，建立分子简化线形部分的具有“球-虚弹簧”结构的示意模型。模型中将线形部分一端固定在分子母体上，线形部分由球和虚弹簧相间连接而成。其中的球是将重原子(如N，C，O等)及与之相连的轻原子(如H)的质量和转动惯量等效在一个原子上而得到的等效原子，等效原子间用虚弹簧连接。虚弹簧同时具备“弹簧和棒”的特性。本专利技术将分子局部简化成线形主要考虑到以下几点分子中存在近似线形局部的大分子，而且链状分子也可近似看成线形的；一般的大分子结构很复杂，分子间动力学难以计算，需要从一个简化的模型出发来研究复杂问题的本质。线形大分子中原子之间以共价键结合，结合力基本符合经典牛顿力学，故可以简化成弹性体如“弹簧”；考虑到弹簧对模拟原子间伸缩振动很有效但不能象“棒”一样很好的模拟扭转振动，而实际分子中的原子存在于不同的空间位置，为了既能描述它们不同的空间位置，又能符合它们之间的力学原理，本专利技术构建了“虚弹簧”这一模型，它同时具备“弹簧和棒”的特性。本专利技术中，不考虑电子和原子核，把原子看成大小不同的柔性球体。2、分别确定模型中原子间非共价键势能。本专利技术中原子间非共价键势能E包括以下几个主要部分范德华能量项Evdw，静电作用能量项Eelec，氢键作用能量项EH。由于原子之间的非共价键力只有在距离很近时才会很明显，本专利技术忽略了远距离原子间作用力产生的能量。3、根据步骤2所得的非共价键势能E，计算原子间作用力。根据分子动力学构象仿真分析的方法，用势能函数的梯度iE来计算力Qi，随机产生一个初速度，以原子的初始坐标为起点，计算原子在t时刻的新位置和速度。其中，Qi(t)沿三个方向的分力为沿轴向的Fi(t)，沿径向的Fj(t)和Fk(t)，Fi(t)，Fj(t)，Fk(t)之间符合右手定律。在步骤2中忽略了某些能量，故由它计算的力中药物作用时药物原子与受体分子的原子之间有力的作用，本专利技术只考虑一个原子对一个原子的作用力而不计它同时对另外原子的作用力。另外当发生碰撞时可以认为在相应原子上作用了力脉冲，与对能量取导得到的力一起对原子的运动起作用。4、根据步骤1中的“球-虚弹簧”模型建立伸缩模型的振动方程式，振动方程式用等效原子的质量、虚弹簧的弹性系数和轴向力向量来表示。轴向力向量等于质量矩阵与加速度向量的乘积加上弹性系数矩阵与位移向量的积。其中，质量矩阵是对角阵，每个等效原子质量mi是重原子连同相连的轻原子的质量和，加速度向量是等效原子轴向位移向量的两次导数。其中虚弹簧的伸缩弹性系数和计算等效原子质量时用到的各个参数可以从相关的化学参考书中查到。由于原子处在不同位置时受力不同，需要分开考虑，然后将分开的振动方程式写成矩阵形式。从弹性系数矩阵可以看出某个等效原子受力与它前后相连的两个弹簧有关。以上是过程力的作用，当考虑碰撞时，只要在相应等效原子所受外力中加入力脉冲即可。之所以可以用经典动力学来处理分子中原子间的作用是考虑到分子动力学适用于复杂分子及生物大分子的构象分析，而量子力学却适用于与电子运动有关的性质，当温度不是很低时误差不大。故原子之间受共价键力，符合虎克定律。5、根据“球-虚弹簧”模型建立扭转模型的振动方程式，振动方程式用等效原子的转动惯量矩阵、虚弹簧的扭转系数矩阵和扭转力矩向量来表示。扭转力矩向量为转动惯量矩阵与角加速度向量的乘积加上扭转弹性系数矩阵与角位移向量的积。这里扭转力矩向量主要是由作用在与重原子相连的轻原子或基团上的与轴向力方向垂直的力与它们到相应重原子距离乘积。其中转动惯量矩阵是对角阵，每个对角元素Ji是等效转动惯量，大小等于重原子连同相连轻原子对线形分子轴线的转动惯量和，角加速度向量是等效原子轴向位移向量的两次导数。扭转振动的建模与伸缩振动的建模相似，只是一些参数选取不同，其中虚弹簧的扭转弹性系数和计算等效原子转动惯量时用到的各个参数可以从相关的化学参考书中查到。另外当构象发生改变时也会产生振动，当然这相当于母体提供扭转力矩的冲击振动会逐渐衰退的，其实这和伸缩振动中的碰撞类似。6、根据“球-虚弹簧”模型建立摆动模型的摆动方程式，摆动方程式用等效原子的质量，虚弹簧的弯曲系数和径向力向量来表示。其中，径向力向量包括作用于每个等效原子上的垂直于线分子方向的分力和固定架作用于原子上的力。其中虚弹簧的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种简化线形柔性大分子动力学的仿真方法，其特征在于包括如下步骤：１）将药物分子的药效基团或受体的活性部位中近似线形部分简化成线形，建立分子简化线形部分的具有“球－虚弹簧”结构的示意模型，模型中将线形部分一端固定在分子母体上，线形部分由球和虚弹簧相间连接而成，其中的球是将重原子及与之相连的轻原子的质量和转动惯量等效在一个原子上而得到的等效原子，等效原子间用虚弹簧连接，虚弹簧同时具备“弹簧和棒”的特性；２）分别确定模型中原子间非共价键势能，包括范德华能量项Ｅ↓［ｖｄｗ］，静电作用能量项Ｅ↓［ｅｌｅｃ］，氢键作用能量项Ｅ↓［Ｈ］；３）根据非共价键势能计算原子间作用力，根据分子动力学构象仿真分析的方法，用势能函数的梯度＊↓［ｉ］Ｅ来计算力Ｑ↓［ｉ］，随机产生一个初速度，以原子的初始坐标为起点，计算原子在ｔ时刻的新位置和速度。其中，Ｑ↓［ｉ］（ｔ）沿三个方向的分力为：沿轴向的Ｆ↓［ｉ］（ｔ），沿径向的Ｆ↓［ｊ］（ｔ）和Ｆ↓［ｋ］（ｔ），Ｆ↓［ｉ］（ｔ），Ｆ↓［ｊ］（ｔ），Ｆ↓［ｋ］（ｔ）之间符合右手定律；４）根据“球－虚弹簧”模型建立伸缩模型的振动方程式，振动方程式用等效原子的质量矩阵、虚弹簧的弹性系数矩阵和轴向力向量来表示，轴向力向量等于质量矩阵与加速度向量的乘积加上弹性系数矩阵与位移向量的积，其中，质量矩阵是对角阵，每个等效原子质量ｍ↓［ｉ］是重原子连同相连的轻原子的质量和，加速度向量是等效原子轴向位移向量的两次导数；５）根据“球－虚弹簧”模型建立扭转模型的振动方程式，振动方程式用等效原子的转动惯量矩阵、虚弹簧的扭转系数矩阵和扭转力矩向量来表示，扭转力矩向量为转动惯量矩阵与角加速度向量的乘积加上扭转弹性系数矩阵与角位移向量的积，这里扭转力矩向量主要是由作用在与重原子相连的轻原子或基团上的与轴向力方向垂直的力与它们到相应重原子距离乘积，其中：转动惯量矩阵是对角阵，每个对角元素Ｊ↓［ｉ］是等效转动惯量，大小等于重原子连同相连轻原子对线形分子轴线的转动惯量和，角加速度向量是等效原子轴向位移向量的两次导数；６）根据“球－虚弹簧”模型建立摆动模型的摆动方程式，摆动方程式用等效原子的质量矩阵、虚弹簧的弯曲系数矩阵和径向力向量来表示，其中，径向力向量包括作用于每个等效原子上的垂直于线分子方向的分力和固定架作用于原子上的力；７）分别对伸缩、扭转及摆动三种模型的运动方程式求解，然后用计算机高级语言和三维图形仿真工具对运动表达式仿真，得...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，付庄，赵言正，曹其新，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]