烯丙胺衍生物及其制备方法和用途技术

涉及烯丙胺衍生物及其制备方法和用途，具体涉及式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐。所述化合物对血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶具有较高的抑制活性，对单胺氧化酶和双胺氧化酶具有较好的选择性，另外，在一些实施方案中，所述混合具有较高的体内生物利用度以及安全性，

【技术实现步骤摘要】
烯丙胺衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及烯丙胺衍生物，其具有血管粘附蛋白1(vascularadhesionprotein-1，VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase，SSAO)抑制活性，以及所述烯丙胺衍生物的制备方法和用途。
技术介绍
血管粘附蛋白1(vascularadhesionprotein-1，VAP-1)属于含铜胺氧化酶(copper-containingamineoxidases，AOC)或氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase，SSAO)家族成员，在人体内存在两种形式：膜结合形式和可溶形式。膜结合形式主要表达于内皮细胞，平滑肌细胞和脂肪细胞；而可溶形式存在于循环的血浆中，主要来源于血管内皮细胞释放出的VAP-1。研究发现，血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶在脂肪分化过程中显著地诱导表达(Fontana,E.,et.al.,Biochem.J.,2001,356,769；Moldes,M.,et.al.,J.Biol.Chem.,1999,274,9515)。血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶在白细胞渗出、粘附级联反应、糖代谢调节、血管损伤等方面发挥了重要的作用；在炎症性疾病、组织损伤纤维化、糖代谢相关疾病、肿瘤、脑卒中和皮肤病等众多临床疾病中，血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶的表达及功能都起着关键的作用；因此，VAP-1/SSAO作为生物靶点在治疗糖尿病、肺炎、肝炎、肺纤维化、肝纤维化、脂肪肝、癌症和银屑病等疾病中具有良好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一种有效的具有血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶抑制活性的化合物，其可用于预防或治疗与血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶过度活性相关的疾病。更详细地说，本专利技术提供了式(I)所示烯丙胺衍生物，其对血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶具有较高的抑制活性，对单胺氧化酶和双胺氧化酶具有较好的选择性，在一些实施方案中，所述烯丙胺衍生物具有较高的体内生物利用度以及安全性。在一个方面，本专利技术提供式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐：其中，代表单键或双键，条件是不违反价键理论；V选自-N＝、-CR5＝和-CR5R6-；R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；R6选自C1-6烷基；或者，R5和R6与它们连接的原子一起形成C4-8脂环或4-8元脂杂环；W选自-CR7＝、-CR7R8-、-C(O)-、-C(S)-、-N＝、-NR7-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2-；R7选自H、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；R8选自H和卤素；条件是，当V为-CR5R6-，R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，R6选自C1-6烷基时，W不为-CH2-；R1选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-CN、-S(O)2-C1-6烷基、3-6元脂杂环基、苯基和5-6元杂芳基的取代基取代，其中所述苯基或5-6元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素或C1-6烷基取代；R2在每次出现时各自独立地任选自H、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-CN、C1-6烷基和C3-8环烷基；R3和R4各自独立地选自H、Cl和F；n为0、1、2或3。本专利技术还提供所述化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐在制备VAP-1/SSAO抑制剂中的用途。本专利技术还提供所述化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐，或本专利技术的药物组合物在制备治疗与VAP-1/SSAO过度活性相关的疾病或病症的药物中的用途。本专利技术还提供一种治疗与VAP-1/SSAO过度活性相关的疾病或病症的方法，包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的所述化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐，或本专利技术的药物组合物。本申请还提供一种抑制细胞中VAP-1/SSAO的方法，其包括使细胞与有效量的所述化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐，或药物组合物接触的步骤。本申请还提供所述化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其用于治疗与VAP-1/SSAO过度活性相关的疾病或病症。本申请还提供所述化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其用于抑制VAP-1/SSAO(血管粘附蛋白1/氨基脲敏感性胺氧化酶)。在本专利技术中，所述与VAP-1/SSAO过度活性相关的疾病或病症选自炎症性疾病(如与肝脏相关的炎症性疾病，例如肝炎、肝肿大、肝纤维化、肝硬化或肝腹水；如与呼吸道相关的炎症性疾病，例如气管炎、肺炎、肺纤维化、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎或慢性阻塞性肺病；如与眼相关的炎症性疾病，例如葡萄膜炎；如其它炎症，例如滑膜炎或腹膜炎)、器官和/或组织移植排斥、自身免疫性疾病(例如风湿性关节炎或多发性硬化(例如慢性多发性硬化))、皮肤病(例如湿疹或牛皮癣)、糖尿病(例如I型或II型糖尿病)和中风。专利技术详述【化合物】在一个方面，本申请提供式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐：其中，代表单键或双键，条件是不违反价键理论；V选自-N＝、-CR5＝和-CR5R6-；R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；R6选自C1-6烷基；或者，R5和R6与它们连接的原子一起形成C4-8脂环或4-8元脂杂环；W选自＝CR7-、-CR7R8-、-C(O)-、-C(S)-、＝N-、-NR7-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2-；R7选自H、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20191129 CN 20191120217071.式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐：



其中，

代表单键或双键，条件是不违反价键理论；
V选自-N＝、-CR5＝和-CR5R6-；
R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R6选自C1-6烷基；或者，
R5和R6与它们连接的原子一起形成C4-8脂环或4-8元脂杂环；
W选自＝CR7-、-CR7R8-、-C(O)-、-C(S)-、＝N-、-NR7-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2-；
R7选自H、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；
R8选自H和卤素；
条件是，当V为-CR5R6-，R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，R6选自C1-6烷基时，W不为-CH2-；
R1选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、＝O、-OC1-6烷基、-CN、-S(O)2-C1-6烷基、3-6元脂杂环基、苯基和5-6元杂芳基的取代基取代，其中所述苯基或5-6元杂芳基任选地进一步被一个或多个卤素或C1-6烷基取代；
R2在每次出现时各自独立地任选自H、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-CN、C1-6烷基和C3-8环烷基；
R3和R4各自独立地选自H、Cl和F；
n为0、1、2或3。


2.权利要求1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐，其中，
V为-CR5R6-；其中，R5选自C1-6烷基，R6选自C1-6烷基；或者，R5和R6与它们连接的原子一起形成C4-6脂环或4-6元脂杂环；
W选自-CR7R8-、-C(O)-、-C(S)-、-NR7-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2-，其中，R7选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，R8选自H和卤素；
优选地，V为-CR5R6-；其中，R5选自C1-4烷基，R6选自C1-4烷基；或者，R5和R6与它们连接的原子一起形成C4-6脂环或4-6元脂杂环；
W选自-CR7R8-、-NR7-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2-，其中，R7选自H、C1-3烷基和卤素，R8选自H和卤素；
优选地，V选自-C(CH3)2-、
W选自-CH2-、-NH-、-C(O)-和-O-。


3.权利要求1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、前药或酯、或其药学上可接受的盐，其中，
V选自-N＝和-CR5＝，其中R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
W选自＝CR7-和＝N-，其中R7选自H、卤素、C1-2烷基和C3-6环烷基；
优选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海云，陈寿军，宋智泉，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51