一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，包括：S1、(3‑氧代‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯的制备；S2、2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基）溴苯的制备；S3、2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯甲酸甲酯的制备；S4、2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备。本发明专利技术制备方法操作简便，反应条件温和，中间体易于纯化，总收率比现有技术提高，工业化成本降低。

【技术实现步骤摘要】
一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法。
技术介绍
奥拉帕尼（Olaparib,AZD2281，Ku-0059436）是一种选择性的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2(PARP1/2)抑制剂，2014年12月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。奥拉帕尼抑制PARP，阻断碱基切除修复，导致上皮细胞KB2P对奥拉帕尼强烈敏感。在DNA复制时由于单链断裂转变为双链断裂，由此激活乳腺癌２号基因（BRCA2）依赖的重组途径。已经用于治疗乳腺癌１号基因（BRCA1）或乳腺癌２号基因（BRCA2）突变的肿瘤，比如卵巢癌、胸腺癌、前列腺癌。此外，奥拉帕尼抑制共济失调性毛细血管扩张症基因（ATM）缺陷的肿瘤细胞具有选择性，说明奥拉帕尼可作为治疗ATM突变的淋巴肿瘤的潜在试剂。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：/nS1、(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯的制备：将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌，再加入亚磷酸二甲酯，室温下搅拌反应4~5h，再加入甲基磺酸，搅拌30min至反应结束，反应液浓缩至干，加水打浆2~3h，滤干，再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；/nS2、2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯的制备：将上述步骤得到的(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、3-溴-...

【技术特征摘要】
1.一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1、(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯的制备：将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌，再加入亚磷酸二甲酯，室温下搅拌反应4~5h，再加入甲基磺酸，搅拌30min至反应结束，反应液浓缩至干，加水打浆2~3h，滤干，再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；
S2、2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯的制备：将上述步骤得到的(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、3-溴-4-氟苯甲醛和二氯甲烷混合，降温至6℃，再滴加三乙胺，室温反应4~5h，反应液浓缩至干，加水打装，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯；
S3、2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸甲酯的制备：将上述步骤得到的固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯和醋酸钠加入到高压釜中，然后加入甲醇，氮气置换三次后，加入催化剂Pd(dppf)Cl2，通入一氧化碳，保持内部压力为50Psi，升温至80℃搅拌反应8~9h，反应液浓缩至干，加甲醇水混合溶剂打浆，其中甲醇与水的体积比为1:4，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体为2-氟-5-(3-氧代-3H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，柴金柱，
申请(专利权)人：南京桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32