EZH2抑制剂、CDK4/6抑制剂和MEK抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的用途制造技术

本公开涉及EZH2抑制剂、CDK4/6抑制剂和MEK抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体而言，提供了一种EZH2抑制剂联合MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的用途，该三药联合方案展现耐受性良好、毒性可控、可耐受，同时增强了联合给药的抗肿瘤效果。

【技术实现步骤摘要】
EZH2抑制剂、CDK4/6抑制剂和MEK抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的用途
本公开属于药学领域，提供了一种EZH2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途。
技术介绍
EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。EZH2基因在多种实体瘤过表达，例如前列腺癌，乳腺癌等。目前尚无开发上市的EZH2抑制剂，已知EZH2抑制剂如用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤的Tazemetostat(EPZ-6438)，用于治疗B细胞淋巴瘤的CPI-1205，以及用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤的GSK-2816126，结构如下：另外，WO2017084494公开了一类新的EZH2抑制剂，结构如下所示：SFujii等人(Oncogenevol.30,pages4118–4128(2011))探索了导致EZH2过度表达与乳腺癌临床相关性，并证实了MEK-ERK1/2-Elk-1通路导致EZH2过度表达，与EZH2过表达有关的信号通路与三阴性和ERBB2两种侵袭性乳腺癌亚型有关。已知恶性肿瘤的发生和发展与细胞内信号传导通路的异常持续激活密切相关。有丝分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-ActivatedProteinKinase,MAPK)组成的信号通路调控着细胞的多个重要生理过程，在脊椎动物以及所有的多细胞生物中共有4条MAPK通路，其中ERK途径(RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2)是在人类肿瘤中最常发生级联信号失调的一条经典的MAPK信号通路。MEK(MEK1和MEK2)是ERK通路上的一种丝/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶，可被上游的RAS和RAF激酶磷酸化，激活后将信号传导至下游，最终可以磷酸化一些核心的转录因子，从而参与细胞增殖与分化的调控。抑制MEK的磷酸化可以阻止信号的进一步传导，从而达到抑制信号通路持续活化、抑制肿瘤生长的作用。另一方面，MEK抑制剂理论上也可以达到抑制EZH2过度表达，从而达到抑制如三阴性和ERBB2两种侵袭性乳腺癌亚型增长。已知MEK抑制剂如WO2007096259、WO2010003022、WO2012162293和WO2015058589等所公开，其中WO2015058589公开了一类新体外研究显示具有较好的肿瘤抑制活性，如式II所示，另一方面，大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失控引起。细胞周期蛋白CyclinB/CDK1、CyclinA/CDK2、CyclinE/CDK2、CyclinD/CDK4、CyclinD/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂。已知CDK4/6抑制剂有abemaciclib、ribociclib或palbociclib，W02014183520提供了一种有效的CDK4/6抑制剂，其结构如式(III)所示，然而，未见有关于EZH2抑制剂联合MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂联合的临床试验或实验的报道。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出一种新的联合用药组合。
技术实现思路
本公开(Thedisclosure)提供了一种EZH2抑制剂联合CDK4/6抑制剂、MEK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂是已知的，选自但不限于EPZ005687、GSK-343、Tazemetostat(EPZ-6438)、UNC-1999、EBI-2511、PF-06726304、CPI-1205、EPZ-011989、CPI-169、CPI-360、GSK-503、EI1、GSK-2816126、JQ-EZ-05(JQEZ5)、CPI-0209、Valemetostat、3-deazaneplanocinA和KM-301中的至少一种。在另一些实施方案中，所述EZH2抑制剂选自式(I)化合物或其可药用盐，本公开一些实施方案提供了一种式(I)化合物或其可药用盐联合CDK4/6抑制剂、MEK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途，另一方面，在一些实施方案中，本公开所述MEK抑制剂是已知的，选自但不限于AZD-8330、GDC-0623、CI-1040、WX-554、TAK-733、SL-327、APS-2-79、BI-847325、HL-085、BI-847325、CEP-1347、U-0126、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD-0325901、PD-318088、RO-5126766、BIX-02189、BIX-02188、PD-98059、Trametinib、Refametinib、AS-703988、E-6201、Selumetinib、PD0325901、PD184352、Honokiol和Myricetin中的至少一种。在另一实施方案中，所述MEK抑制剂选自式(II)化合物或其可药用盐，在一些实施方案中，所述式(II)化合物可药用盐选自式(II)化合物的对甲苯磺酸盐。本公开一些实施方案提供了式(II)化合物或其可药用盐联合EZH2抑制剂、CDK4/6抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途，另一方面，在一些实施方案中，本公开所述CDK4/6抑制剂是已知的，选自但不限于palbociclib、FCN-437c、abemaciclib、ribociclib、Alvocidib、trilaciclib、lerociclib、birociclib、PF-06873600中的至少一种。在另一实施方案中，所述CDK4/6抑制剂选自式(III)化合物或其可药用盐，在一些实施方案中，所述式(III)化合物可药用盐选自选式(III)化合物的羟乙基磺酸盐。本公开一些实施方案提供了式(III)化合物或其可药用盐联合EZH2抑制剂、MEK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途，本公开中所述联合EZH2抑制剂与MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂具有协同药效作用。在可选实施方案中，其中所述EZH2抑制剂如式(I)化合物或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为10-800mg，可以为10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种EZH2抑制剂联合CDK4/6抑制剂、MEK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
20191129 CN 20191119866761.一种EZH2抑制剂联合CDK4/6抑制剂、MEK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。


2.如权利要求1所述的用途，其中所述EZH2抑制剂选自EPZ005687、GSK-343、Tazemetostat(EPZ-6438)、UNC-1999、EBI-2511、PF-06726304、CPI-1205、EPZ-011989、CPI-169、CPI-360、GSK-503、EI1、GSK-2816126、JQ-EZ-05(JQEZ5)、CPI-0209、Valemetostat、3-deazaneplanocinA和KM-301中的至少一种。


3.如权利要求1所述的用途，其中所述EZH2抑制剂选自式(I)化合物或其可药用盐，





4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述MEK抑制剂选自AZD-8330、GDC-0623、CI-1040、WX-554、TAK-733、SL-327、APS-2-79、BI-847325、HL-085、BI-847325、CEP-1347、U-0126、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD-0325901、PD-318088、RO-5126766、BIX-02189、BIX-02188、PD-98059、Trametinib、Refametinib、AS-703988、E-6201、Selumetinib、PD0325901、PD184352、Honokiol、Myricetin或式(II)化合物或其可药用盐中的至少一种，优选式(II)化合物或其可药用盐，更优选式(II)化合物的对甲苯磺酸盐，





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【专利技术属性】
技术研发人员：廖成，张曼，林侃，朱福香，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32