用于治疗神经退行性疾病的基于CAR-TREG的疗法制造技术

本发明专利技术提供了用于抑制神经退行性疾病的自身免疫组分并且由此向患有此类疾病的患者提供治疗效果的组合物和方法。组合物和方法包含免疫抑制部分，如调节性T细胞(Treg)以及由与嵌合抗原受体偶联的Treg表达的蛋白质或与一种或多种神经胶质细胞标志物特异性地结合的蛋白质。公开了用于治疗神经退行性疾病的所述化合物的治疗有效剂量，这些神经退行性疾病包含进行性核上性麻痹(PSP)、帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)和朊病毒病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性疾病的基于CAR-TREG的疗法相关申请本申请要求于2018年3月27日提交的美国临时申请第62/648,684号的优先权和权益，该美国临时申请的内容以全文引用的方式并入。
本专利技术提供了CAR-Treg组合物和其使用方法，该CAR-Treg组合物特异性地调节与各种神经退行性疾病，如进行性核上性麻痹和帕金森氏病(Parkinson'sdisease)有关的免疫应答和炎症。
技术介绍
神经退行性疾病，如帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)(AD)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和进行性核上性麻痹(PSP)影响了很多人，通常导致快速的身体和/或精神衰退和死亡。尚无针对这些疾病的已知的治愈方法，并且治疗集中于管理症状和延缓衰退方面。一种这样的疾病PSP是特发性退行性疾病，在老年人中并不罕见，该疾病模拟帕金森氏病(PD)。临床表现包含四联症——核上凝视麻痹、轴向刚度、痴呆和假性球麻痹。其与运动迟缓、严重的姿势障碍和频繁跌倒相关。病理与细胞损失和Tau神经原纤维缠结相关，主要在脑干、苍白球、丘脑下核和齿状核中。PSP的患病率为每100,000人5-6人，在美国每年产生5000-25000名患者。该病的平均发病年龄为63岁，从诊断到死亡的一般预后范围为5到10年，并且没有可用的疾病修饰性治疗。帕金森氏病是另一种神经退行性疾病，尚无已知的治愈方法。帕金森氏病的患病率为约每1,000人1-2人。帕金森氏病以基底神经节中的细胞死亡以及星形胶质细胞死亡以及黑质中的小胶质细胞增加，导致这些区域中的多巴胺缺乏为特征。被称为路易体(Lewybodies)的内含物在细胞死亡之前在受损细胞中产生。存在关于驱使帕金森氏病中脑细胞死亡的潜在机制的猜测，但是对这些潜在机制的了解仍然较少，并且治疗目前集中于管理疾病症状方面。
技术实现思路
本专利技术的组合物和方法使用T调节性淋巴细胞(Treg)或由Treg细胞表达的免疫抑制蛋白来调节靶向中枢神经系统(CNS)中的神经胶质细胞的神经退行性免疫应答。通过将Treg或免疫抑制蛋白与特异性识别并结合神经胶质细胞标志物的嵌合抗原受体(CAR)或单链可变片段(scFv)偶联，免疫抑制Treg或蛋白质被吸入CNS的神经胶质细胞，以减轻炎症并且保护CNS免受自身免疫攻击。本专利技术认识到大多数神经退行性疾病缺乏有效的治疗选项并且存在若干种此类疾病的自身免疫和/或炎症组分，并且对特异性抑制那些疾病组分的组合物进行工程化。本专利技术的化合物和方法允许神经胶质细胞调节受损免疫细胞，如1型辅助细胞(Th1)、T辅助17细胞(Th17)、细胞毒性T细胞(CTL)、M1巨噬细胞和多形核中性粒细胞(PMN)。本专利技术将免疫抑制分子(Treg或免疫抑制蛋白)引导到少突胶质细胞(ODC)神经胶质细胞。所得化合物和其使用方法会募集人体自身的免疫系统，以抵消神经退行性疾病如帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和进行性核上性麻痹(PSP)的效应。本专利技术解决机制(即中枢神经系统的自身免疫攻击)，若干种神经退行性疾病通过该机制破坏神经功能，但不依赖于潜在疾病的任何特定生化原因。因此，本专利技术的化合物和方法可以对若干种神经退行性疾病提供治疗效果。本专利技术的方面包含用于治疗受试者的神经退行性疾病的方法，这些方法包含向该受试者施用治疗有效量的表达嵌合抗原受体(CAR)的调节性T细胞(Treg)的步骤，该嵌合抗原受体与神经胶质细胞标志物特异性地结合，其中该神经退行性疾病不是多发性硬化症(MS)。然后，CAR-Treg保护神经组织并且减轻神经组织中的炎症，由此治疗神经退行性疾病。在各个实施例中，该受试者可以是人。该神经胶质细胞标志物可以是少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、少突胶质细胞标志物01(OM1)、少突胶质细胞标志物04(OM4)、神经/神经胶质标志物2(NG2)、A2B5、半乳糖神经酰胺酶(GALC)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)或髓鞘少突胶质细胞特异性蛋白(MOSP)。在一些实施例中，该神经胶质细胞标志物是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)。该经治疗的神经退行性疾病可以是进行性核上性麻痹(PSP)、阿尔茨海默氏病(AD)、亨廷顿氏病、帕金森氏病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)或朊病毒病。在一些实施例中，该神经退行性疾病是进行性核上性麻痹(PSP)。在其它实施例中，该神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病(AD)。在仍其它实施例中，该神经退行性疾病是帕金森氏病(PD)。在某些方面，本专利技术提供了一种组合物，其包括治疗有效量的用于治疗神经退行性疾病的工程化调节性T细胞(Treg)，该神经退行性疾病不是多发性硬化症，该工程化Treg表达与神经胶质细胞标志物特异性地结合的嵌合抗原受体(CAR)。该组合物中的该神经胶质细胞标志物可以是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、少突胶质细胞标志物01(OM1)、少突胶质细胞标志物04(OM4)、神经/神经胶质标志物2(NG2)、A2B5、半乳糖神经酰胺酶(GALC)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)或髓鞘少突胶质细胞特异性蛋白(MOSP)。该组合物可以治疗上有效地治疗进行性核上性麻痹(PSP)、帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)或朊病毒病。本专利技术的各个方面包含一种工程化蛋白，其包括与由调节性T细胞(Treg)表达的分子偶联的神经胶质细胞特异性结合蛋白。由该Treg表达的该分子可以是细胞外免疫抑制酶。在某些实施例中，由Treg表达的分子可以是CD73、CD39、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1(GOT1)。该神经胶质细胞特异性结合蛋白可以是抗体分子的四聚体单链可变片段(scFv)。在某些实施例中，Treg表达的分子结合的神经胶质细胞特异性结合蛋白可以结合髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、少突胶质细胞标志物01(OM1)、少突胶质细胞标志物04(OM4)、神经/神经胶质标志物2(NG2)、A2B5、半乳糖神经酰胺酶(GALC)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)或髓鞘少突胶质细胞特异性蛋白(MOSP)。在一些方面，本专利技术提供一种工程化蛋白，其包括与模拟由调节性T细胞(Treg)表达的分子的活性的分子偶联的神经胶质细胞特异性结合蛋白。由Treg表达的模拟分子可以是细胞外免疫抑制酶，如CD73、CD39、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1(GOT1)。模拟分子结合的神经胶质细胞特异性结合蛋白可以结合髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、少突胶质细胞标志物01(OM1)、少突胶质细胞标志物04(OM4)、神经/神经胶质标志物2(NG2)、A2B5、半乳糖神经酰胺酶(GALC)、髓鞘碱性蛋白(MB本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的调节性T细胞(Treg)，每个调节性T细胞表达与神经胶质细胞标志物特异性地结合的嵌合抗原受体(CAR)以保护神经组织并且减轻所述神经组织中的炎症，从而治疗所述神经退行性疾病，条件是所述神经退行性疾病不是多发性硬化症。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180327 US 62/648,6841.一种用于治疗受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的调节性T细胞(Treg)，每个调节性T细胞表达与神经胶质细胞标志物特异性地结合的嵌合抗原受体(CAR)以保护神经组织并且减轻所述神经组织中的炎症，从而治疗所述神经退行性疾病，条件是所述神经退行性疾病不是多发性硬化症。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经胶质细胞标志物选自由以下组成的组：少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、少突胶质细胞标志物01(OM1)、少突胶质细胞标志物04(OM4)、神经/神经胶质标志物2(NG2)、A2B5、半乳糖神经酰胺酶(GALC)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和髓鞘少突胶质细胞特异性蛋白(MOSP)。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述神经胶质细胞标志物是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下组成的组：进行性核上性麻痹(PSP)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)(AD)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)和朊病毒病。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退行性疾病是进行性核上性麻痹(PSP)。


7.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病(AD)。


8.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退行性疾病是帕金森氏病(PD)。


9.一种组合物，其包括治疗有效量的用于治疗神经退行性疾病的多个工程化调节性T细胞(Treg)，所述神经退行性疾病不是多发性硬化症，所述多个工程化Treg中的每个工程化Treg表达与神经胶质细胞标志物特异性地结合的嵌合抗原受体(CAR)。


10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述神经胶质细胞标志物选自由以下组成的组：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、少突胶质细胞标志物01(OM1)、少突胶质细胞标志物04(OM4)、神经/神经胶质标志物2(NG2)、A2B5、半乳糖神经酰胺酶(GALC)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和髓鞘少突胶质细胞特异性蛋白(MOSP)。


11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述神经胶质细胞标志物是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)。


12.根据权利要求9所述的组合物，其中所述神经退行性疾病选自由以下组成的组：进行性核上性麻痹(PSP)、帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)和朊病毒病。


13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述神经退行性疾病是进行性核上性麻痹(PSP)。


14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述神...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·G·艾什顿里卡德，
申请(专利权)人：史密斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US