用于诱发感染性免疫耐受的组合物制造技术

本发明专利技术提供免疫耐受的新技术。详细而言，本发明专利技术首次发现：在向器官移植患者(受体)给予包含通过抑制CD80/CD86与CD28的相互作用的抑制因子而诱导了无反应性的细胞的细胞制剂来诱导免疫耐受的技术中，即使源自细胞制剂的细胞从受体中消失，免疫耐受仍会持续(感染性免疫耐受)。进而证实了：这样的细胞制剂能够对变态反应、由于iPS细胞等或源自iPS细胞等的细胞、组织或器官而产生的免疫排斥反应诱发免疫耐受。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诱发感染性免疫耐受的组合物
本专利技术涉及关于免疫耐受的新技术。更具体而言，本专利技术涉及包含无反应性T细胞的药物组合物、该药物组合物的制造、及该药物组合物的品质管理。
技术介绍
肝脏移植已被广泛用作对晚期肝衰竭患者的最终疗法。每年在日本境外有20000以上的病例，在日本有超过500的病例。移植是针对晚期的肾脏、心脏、肝脏、胰腺等的器官衰竭所选择的主要处置之一，尽管近些年在移植排斥反应的处置方面取得了显著进步，但大部分移植在没有免疫抑制方案的情况下最终被排斥。对于依赖于连续药物疗法的目前的免疫抑制方案而言，药物不仅抑制明显针对移植的反应，还抑制所有的免疫反应，因此使器官移植患者更容易产生对于传染病、癌症的敏感性的增加。作为该诱导免疫耐受的技术，有诱导T细胞的抗原特异性免疫无应答(无反应性)。具体而言，报道了：向器官移植患者直接给予抑制抗原呈递细胞上的CD80/CD86与未活化(初始)T细胞上的CD28的相互作用的抗体而在生物体内诱导供体抗原特异性无反应性的技术(专利文献1)；通过在相同抗体的存在下对受体细胞和经辐射线照射的供体细胞进行共培养，从而在体外诱导供体抗原特异性无反应性细胞并返回至受体的技术(专利文献2、专利文献3和非专利文献1～3)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2002-504120号公报专利文献2：日本特表2007-131598号公报专利文献3：日本特表2016-520081号公报非专利文献非专利文献1：SatoruTodoetal.Hepatorogy,64(vol.2)、632-643(2016)非专利文献2：TeraokaS，KoyamaI,BashudaH,UchidaK,TonshoM,etal.(2017)JTransplantRes2(1)p1-8非专利文献3：BashudaHetal.,J.Clin.Invest.115：1896-1902(2005).
技术实现思路
用于解决问题的方案本专利技术人等进行了深入研究，结果首次发现：在向器官移植患者(受体)给予包含通过抑制CD80/CD86与CD28的相互作用的抗体等抑制因子而诱导了无反应性的细胞的细胞制剂来诱导免疫耐受的技术中，即使源自细胞制剂的细胞从受体中消失(即使不再检测出)，免疫耐受仍会持续(感染性免疫耐受(infectiousimmunetolerance))。进而，本专利技术人等证实了：这样的细胞制剂对变态反应、由于iPS细胞等或源自iPS细胞等的细胞、组织或器官而产生的免疫排斥反应诱发免疫耐受。因此，本专利技术提供以下方案。(1)一种组合物，其用于在待检体中诱发对供体的永久性免疫耐受即感染性免疫耐受，该组合物包含诱导了免疫耐受的细胞，所述细胞是通过将能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子、源自该待检体的细胞、及源自该供体的抗原或含有该抗原的物质混合而诱导了免疫耐受。(2)根据上述项目所述的组合物，其中，前述免疫耐受是在前述待检体中的CD8阳性T细胞中诱发免疫耐受的。(3)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，前述抑制因子选自由小分子、蛋白质、核酸、脂质、糖和它们的组合组成的组。(4)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，前述蛋白质为抗体或其变体、或为细胞表面分子或其变体。(5)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，前述抗体的变体为抗原结合片段。(6)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，前述细胞表面分子的变体为融合蛋白。(7)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，前述抑制因子选自由抗CD80抗体、抗CD86抗体、针对CD80和CD86的双特异性抗体、抗CD28抗体或它们的抗原结合片段、CTLA4-Ig融合蛋白、CD28-Ig融合蛋白组成的组。(8)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，前述CTLA4-Ig融合蛋白为阿巴西普(abatacept)或贝拉西普(belatacept)。(9)一种在待检体中预防或治疗疾病、障碍或状态的方法，该方法包括如下工序：1)对该待检体给予包含诱导了无反应性的细胞的制剂的工序，所述细胞是通过将能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子、源自该待检体的细胞、及源自该待检体的抗原或并非源自该待检体的抗原或含有该抗原的物质混合而诱导了无反应性；以及2)对该待检体的T细胞的无反应性状态进行确认，在能够确认无反应性状态的情况下不进行进一步的处置，在未确认到无反应性状态的情况下再次给予包含该细胞的制剂的工序。(10)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述制剂包含CD4阳性无反应性细胞、CD8阳性无反应性细胞、或它们的组合。(11)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述制剂包含CD8阳性无反应性细胞。(12)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述无反应性状态的确认包括确认包含前述细胞的制剂消失的工序。(13)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述疾病、障碍或状态选自由移植免疫排斥反应、变态反应、自身免疫疾病、移植物抗宿主疾病、以及由iPS细胞或ES细胞或源自这些的细胞、组织或器官的移植引起的免疫排斥反应组成的组。(14)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述疾病、障碍或状态包括变态反应。(15)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述疾病、障碍或状态包括由iPS细胞或ES细胞或源自这些的细胞、组织或器官的移植引起的免疫排斥反应。(16)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述抑制因子选自由小分子、蛋白质、核酸、脂质、糖和它们的组合组成的组。(17)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述蛋白质为抗体或其变体、或为细胞表面分子或其变体。(18)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述抗体的变体为抗原结合片段。(19)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述细胞表面分子的变体为融合蛋白。(20)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述抑制因子选自由抗CD80抗体、抗CD86抗体、针对CD80和CD86的双特异性抗体、抗CD28抗体或它们的抗原结合片段、CTLA4-Ig融合蛋白、CD28-Ig融合蛋白组成的组。(21)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，前述CTLA4-Ig融合蛋白为阿巴西普(abatacept)或贝拉西普(belatacept)。(22)一种组合物，其用于治疗或预防待检体的变态反应，该组合物包含诱导了免疫耐受的细胞，所述细胞是通过将能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子、源自该待检体的细胞、及成为变态反应的原因的抗原或含有该抗原的物质混合而诱导了免疫耐受。(23)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，成为前述变态反应的原因的抗原选自食品、花粉、药品和金属。(24)一种组合物，其用于在待检本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其用于在待检体中诱发对供体的永久性免疫耐受、即感染性免疫耐受，该组合物包含诱导了免疫耐受的细胞，/n所述细胞是通过将能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子、源自该待检体的细胞、及源自该供体的抗原或含有该抗原的物质混合而诱导了免疫耐受。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 JP 2018-1190031.一种组合物，其用于在待检体中诱发对供体的永久性免疫耐受、即感染性免疫耐受，该组合物包含诱导了免疫耐受的细胞，
所述细胞是通过将能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子、源自该待检体的细胞、及源自该供体的抗原或含有该抗原的物质混合而诱导了免疫耐受。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述免疫耐受是在所述待检体中的CD8阳性T细胞中诱发免疫耐受的。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述抑制因子选自由小分子、蛋白质、核酸、脂质、糖和它们的组合组成的组。


4.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述蛋白质为抗体或其变体、或为细胞表面分子或其变体。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述抗体的变体为抗原结合片段。


6.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述细胞表面分子的变体为融合蛋白。


7.根据权利要求3～6中任一项所述的组合物，其中，所述抑制因子选自由抗CD80抗体、抗CD86抗体、针对CD80和CD86的双特异性抗体、抗CD28抗体或它们的抗原结合片段、CTLA4-Ig融合蛋白、CD28-Ig融合蛋白组成的组。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述CTLA4-Ig融合蛋白为阿巴西普或贝拉西普。


9.一种在待检体中预防或治疗疾病、障碍或状态的方法，该方法包括如下工序：
1)对该待检体给予包含诱导了无反应性的细胞的制剂的工序，所述细胞是通过将能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子、源自该待检体的细胞、及源自该待检体的抗原或并非源自该待检体的抗原或含有该抗原的物质混合而诱导了无反应性；以及
2)对该待检体的T细胞的无反应性状态进行确认，在能够确认无反应性状态的情况下不进行进一步的处置，在未确认到无反应性状态的情况下再次给予包含该细胞的制剂的工序。


10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述制剂包含CD4阳性无反应性细胞、CD8阳性无反应性细胞、或它们的组合。


11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述制剂包含CD8阳性无反应性细胞。


12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述无反应性状态的确认包括确认包含所述细胞的制剂消失的工序。


13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述疾病、障碍或状态选自由移植免疫排斥反应、变态反应、自身免疫疾病、移植物抗宿主疾病、以及由iPS细胞或ES细胞或源自这些的细胞、组织或器官的移植引起的免疫排斥反应组成的组。


14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述疾病、障碍或状态包括变态反应。


15.根据权利要求9所述的方法，其中，所述疾病、障碍或状态包括由iPS细胞或ES细胞或源自这些的细胞、组织或器官的移植引起的免疫排斥反应。


16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述抑制因子选自由小分子、蛋白质、核酸、脂质、糖和它们的组合组成的组。


17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述蛋白质为抗体或其变体、或为细胞表面分子或其变体。


18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述抗体的变体为抗原结合片段。


19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述细胞表面分子的变体为融合蛋白。


20.根据权利要求16～19中任一项所述的方法，其中，所述抑制因子选自由抗CD80抗体、抗CD86抗体、针对CD80和CD86的双特异性抗体、抗CD28抗体或它们的抗原结合片段、CTLA4-Ig融合蛋白、CD28-Ig融合蛋白组成的组。


21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述CTLA4-Ig融合蛋白为阿巴西普或贝拉西普。


22.一种组合物，其用于治疗或预防待检体的变态反应，该组合物包含诱导了免疫耐受的细胞，
所述细胞是通过将能够抑制CD80和/或CD86与CD28的相互作用的抑制因子、源自该待检体的细胞、及成为变态反应的原因的抗原或含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：内田浩一郎，竹田和由，奥村康，
申请(专利权)人：顺天生化股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP