用于减少体内分析物指示物降解的调节药物释放制造技术

本申请涉及可被植入到活体动物(例如人体)体内并可用于测量所述动物内的介质(例如组织间液、血液或腹腔内液体)中的分析物(例如葡萄糖或氧气)的传感器。所述传感器可包含：传感器壳体；分析物指示物，其覆盖所述传感器壳体的至少一部分；和一种或多种硼酸‑药物缀合物，所述硼酸‑药物缀合物被配置为在降解性物质的存在下释放一种或多种药物，其中所述一种或多种硼酸‑药物缀合物降低所述分析物指示物的变质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少体内分析物指示物降解的调节药物释放相关申请的交叉引用本申请要求于2018年8月20日提交的美国临时申请No.62/719,927的优先权，将其以其整体援引加入本文。背景专利
本专利技术一般性涉及当利用包含被(部分或完全)植入或插入到活体动物内的传感器的系统对活体动物的介质中的分析物进行测量时，分析物传感器部分的体内降解的连续减少。具体而言，本专利技术涉及利用一种或多种硼酸-药物缀合物来减少降解的传感器。背景讨论传感器可被(部分或完全)植入到活体动物(例如人体)体内并用于测量所述活体动物内的介质(例如组织间液(ISF)、血液或腹腔内液体)中的分析物(例如葡萄糖、氧气、心脏标志物、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)或甘油三酯)。所述传感器可包含光源(例如发光二极管(LED)或其它发光元件)、指示物分子和光检测器(例如光电二极管、光电晶体管、光敏电阻器或其它光敏元件)。使用指示物分子来测量分析物的可植入传感器的实例在美国专利No.5,517,313和No.5,512,246中描述，将其以其整体援引加入本文。传感器可包含分析物指示物，所述分析物指示物可呈被植入到移植物(即，层或基质)中的指示物分子的形式。例如，在可植入的基于荧光的葡萄糖传感器中，荧光指示物分子可以可逆地结合葡萄糖，并且当被激发光(例如波长为约378nm的光)照射时，发出光(例如400-500nm的光)，所述光的量取决于葡萄糖是否结合于所述指示物分子。如果将传感器植入到活体动物的体内，则动物的免疫系统可能会开始攻击所述传感器。例如，如果将传感器植入到人体中，则白细胞可能将所述传感器作为外来物体进行攻击，并且在初始的免疫系统冲击中，嗜中性粒细胞可以是攻击所述传感器的原始白细胞。嗜中性粒细胞的防御机制包括释放被称为活性氧类的高腐蚀性物质。所述活性氧类包括例如过氧化氢。如本文中所使用，术语“降解性物质”和“生物氧化剂”一般是指降解指示物分子的反应性生理分子和基团。过氧化氢和其它降解性物质(诸如活性氧和氮类)可降解分析物指示物的指示物分子。例如，在具有硼酸盐基团的指示物分子中，过氧化氢可通过氧化所述硼酸盐基团来降解所述指示物分子，由此使得所述指示物分子的结合葡萄糖的能力失效。某些可植入传感器的寿命部分或全部使用抗炎药(诸如地塞米松)来实现。在使用抗炎药的常规传感器中，具有低和升高水平的氧化应激的患者具有恒定速率的药物洗脱。因此，药物未被有效利用，这导致短于期望的传感器寿命。本领域中目前需要在减少分析物指示物降解方面的改善。本领域中还需要具有提高寿命的连续分析物传感器。概述除了其它优点之外，本专利技术通过提供降低的分析物指示物降解来克服现有系统的缺点。本专利技术的一个方面可提供传感器，其用于测量活体动物内介质中的分析物。所述传感器可包含传感器壳体、覆盖所述传感器壳体的至少一部分的分析物指示物、和至少一种硼酸-药物缀合物，所述硼酸-药物缀合物包含缀合至硼酸部分的降低所述分析物指示物的变质(deterioration)的药物，所述硼酸部分被掺入和/或接近所述分析物指示物。所述硼酸-药物缀合物可被配置为在降解性物质的存在下释放所述药物。在一些实施方案中，所述至少一种硼酸-药物缀合物可包括硼酸-地塞米松缀合物。在一些实施方案中，所述传感器可被植入到活体动物体内。在一些实施方案中，所述传感器还可包含覆盖在所述传感器壳体的至少一部分上的至少一种药物洗脱聚合物基质，并且所述硼酸-药物缀合物可被分散在所述药物洗脱聚合物基质内。在一些实施方案中，所述药物洗脱聚合物基质可具有预先形成的形状。在一些实施方案中，所述预先形成的形状可以是环、套筒、共形壳、圆柱或整体式(monolith)。在一些实施方案中，所述药物洗脱聚合物基质可邻近于所述分析物指示物。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是与所述分析物指示物的共聚单体。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是与水凝胶形式的所述分析物指示物的共聚单体。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可被配置为用于减少所述分析物指示物的氧化。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可被配置为与降解性物质相互作用或反应而不会破坏传感器装置的信号完整性或性能，并且所述降解性物质是过氧化氢、活性氧类、活性氮类或自由基。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物的所述药物可通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在无降解性物质的存在下是稳定的。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物的所述药物可通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在降解性物质的存在下断裂并释放所述药物。在一些实施方案中，所述药物可以是抗炎药。在一些实施方案中，所述抗炎药可以是非甾体抗炎药。在一些实施方案中，所述非甾体抗炎药可以是乙酰水杨酸。在一些实施方案中，所述非甾体抗炎药可以是异丁基苯丙酸。在一些实施方案中，所述药物可以是糖皮质激素。在一些实施方案中，所述药物可以是地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物、其类似物，或者其两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述分析物指示物可以是包含指示物分子的移植物。在一些实施方案中，所述传感器还可包含一层催化剂，所述催化剂能够在所述分析物指示物的至少一部分上将过氧化氢转化为水和氧气。在一些实施方案中，所述传感器还可包含覆盖所述分析物指示物的至少一部分的膜。在一些实施方案中，所述膜可以是多孔的不透明的扩散膜。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可通过将式I的硼酸化合物缀合至所述药物而形成，并且式I可以是：一个或多个R可独立地选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代基团、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或NR1R2。R和R2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是：X可以是所述药物或将所述硼酸部分连接到所述药物的连接部分，所述连接部分可以是羟基、烷基、烯基、炔基、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或NR1R2。R和R2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可以是直接或通过连接部分与以下化合物中的一种或多种缀合的药物：在具有所述连接部分的缀合物中，所述连接部分可以是羟基、烷基、烯基、炔基、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或NR1R2。R和R2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。在一些实施方案中，所述硼酸-药物缀合物可包含缀合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于测量活体动物内介质中的分析物的传感器，所述传感器包含：/n传感器壳体；/n分析物指示物，其覆盖所述传感器壳体的至少一部分；和/n硼酸-药物缀合物，其包含缀合至硼酸部分的降低所述分析物指示物的变质的药物，所述硼酸部分被掺入和/或接近所述分析物指示物，其中所述硼酸-药物缀合物被配置为在降解性物质的存在下释放所述药物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180820 US 62/719,9271.用于测量活体动物内介质中的分析物的传感器，所述传感器包含：
传感器壳体；
分析物指示物，其覆盖所述传感器壳体的至少一部分；和
硼酸-药物缀合物，其包含缀合至硼酸部分的降低所述分析物指示物的变质的药物，所述硼酸部分被掺入和/或接近所述分析物指示物，其中所述硼酸-药物缀合物被配置为在降解性物质的存在下释放所述药物。


2.权利要求1的传感器，其中所述传感器可被植入到活体动物体内。


3.权利要求1和2中任一项的传感器，其还包含覆盖在所述传感器壳体的至少一部分上的至少一种药物洗脱聚合物基质，其中所述硼酸-药物缀合物被分散在所述药物洗脱聚合物基质内。


4.权利要求1-3中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是与所述分析物指示物的共聚单体。


5.权利要求1-4中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是与水凝胶形式的所述分析物指示物的共聚单体。


6.权利要求1-5中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物被配置为用于减少所述分析物指示物的氧化。


7.权利要求1-6中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物被配置为与降解性物质相互作用或反应而不会破坏传感器装置的信号完整性或性能，并且所述降解性物质是过氧化氢、活性氧类、活性氮类或自由基。


8.权利要求1-7中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物的所述药物通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在无降解性物质的存在下是稳定的。


9.权利要求1-8中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物的所述药物通过共价键缀合至所述硼酸部分，所述共价键在降解性物质的存在下断裂并释放所述药物。


10.权利要求3的传感器，其中所述药物洗脱聚合物基质具有预先形成的形状。


11.权利要求10的传感器，其中所述预先形成的形状是环、套筒、共形壳、圆柱或整体式。


12.权利要求3、10和11中任一项的传感器，其中所述药物洗脱聚合物基质邻近于所述分析物指示物。


13.权利要求1-12中任一项的传感器，其中所述药物是抗炎药。


14.权利要求13的传感器，其中所述抗炎药是非甾体抗炎药。


15.权利要求14的传感器，其中所述非甾体抗炎药是乙酰水杨酸。


16.权利要求14的传感器，其中所述非甾体抗炎药是异丁基苯丙酸。


17.权利要求1-12中任一项的传感器，其中所述药物是糖皮质激素。


18.权利要求1-12中任一项的传感器，其中所述药物是地塞米松、曲安西龙、倍他米松、甲泼尼龙、倍氯米松、氟氢可的松、其衍生物、其类似物，或者其两种或更多种的组合。


19.权利要求1-18中任一项的传感器，其中所述分析物指示物是包含指示物分子的移植物。


20.权利要求1-19中任一项的传感器，其还包含一层催化剂，所述催化剂能够在所述分析物指示物的至少一部分上将过氧化氢转化为水和氧气。


21.权利要求1-20中任一项的传感器，其还包含覆盖所述分析物指示物的至少一部分的膜。


22.权利要求21的传感器，其中所述膜是多孔的不透明的扩散膜。


23.权利要求1-22中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物通过将式I的硼酸化合物缀合至所述药物而形成，并且式I是：

其中一个或多个R可独立地选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代基团、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或NR1R2，其中R和R2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。


24.权利要求1-23中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是：

其中X是所述药物或将所述硼酸部分连接到所述药物的连接部分，其中所述连接部分是羟基、烷基、烯基、炔基、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或NR1R2，其中R和R2可以相同或不同，并且各自可表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团、羧酸、乙烯基、丙烯酸酯基、丙烯酰基或甲基丙烯酸酯基。


25.权利要求1-23中任一项的传感器，其中所述硼酸-药物缀合物是直接或通过连接部分与以下化合物中的一种或多种缀合的药物：



其中，在具有所述连接部分的缀合物中，所述连接部分是羟基、烷基、烯基、炔基、醛基、羧酸酯基、烷氧基、羧基、酯、酰胺基、酰亚胺基、羰基、氨基、芳基、杂芳基、环状基团和/或NR1R...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·韦尔瓦达普，P·赫夫斯泰特列尔，
申请(专利权)人：传感技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US