鉴定降解物质制造技术

本发明专利技术涉及一种可植入活体动物(例如，人)体内并可用于测定动物体内介质(例如，间质液、血液或腹腔内液体)中的分析物(例如，葡萄糖或氧)的传感器(例如，光学传感器)。所述传感器可以包括传感器基材、电极或外壳、覆盖所述传感器的至少一部分的分析物指示剂、以及鉴定所述传感器环境中的降解物质的一种或多种探针。传感器环境中的降解物质的一种或多种探针。传感器环境中的降解物质的一种或多种探针。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鉴定降解物质
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月13日提交的美国临时申请序列第62/934,599号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]总体而言，本专利技术涉及当使用包括(部分或全部地)植入或插入活体动物体内的传感器的系统测定活体动物介质中的分析物时，检测、鉴定、捕获、分离、隔离、中和、灭活和/或抑制与分析物传感器部分相互作用的降解物质。具体而言，本专利技术涉及一种传感器，所述传感器利用一种或多种探针，所述探针可以结合在分析物指示剂和/或覆盖分析物指示剂的至少一部分的材料中，以便检测、鉴定、捕获、分离、隔离、中和、灭活和/或抑制与分析物传感器部分相互作用的降解物质。

技术介绍

[0004]可以将传感器(部分或全部地)植入活体动物(例如人)体内，并用于测定活体动物体内介质(例如，间质液(ISF)、血液或腹腔内液体)中的分析物(例如葡萄糖、氧、心脏标志物、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)或甘油三酯)。传感器可以包括光源(例如，发光二极管(LED)或其他发光元件)、指示剂分子和光电检测器(例如，光电二极管、光电晶体管、光敏电阻或其他光敏元件)。使用指示剂分子来测定分析物的可植入传感器的实例在美国专利第5,517,313和5,512,246号中进行了描述，这些的全部内容通过引用并入本文。
[0005]传感器可以包括分析物指示剂，所述分析物指示剂可以是包埋在接枝物(graft)(即，层或基质)中的指示剂分子的形式。例如，在可植入的基于荧光的葡萄糖传感器中，荧光指示剂分子可以可逆地结合葡萄糖，并且当用激发光(例如，具有大约378nm波长的光)照射时，发射一定量的光(例如，在400至500nm范围内的光)，这取决于葡萄糖是否与指示剂分子结合。
[0006]如果将传感器植入活体动物体内，则动物的免疫系统可能开始攻击该传感器。例如，如果将传感器植入人体，则白细胞可能会像对异物一样攻击传感器，并且在最初免疫系统攻击中，中性粒细胞可能是攻击传感器的主要白细胞。中性粒细胞的防御机制包括释放被称为活性氧的高苛性物质。例如，在具有硼酸酯基团的指示剂分子中，降解物质可通过氧化硼酸酯基团来降解指示剂分子，从而使指示剂分子结合葡萄糖的能力失效。
[0007]已知的活性氧例如包括过氧化氢和超氧化物。虽然已经假设过氧化氢和其他活性物质诸如活性氧(ROS)和活性氮(RNS)可能会降解分析物指示剂的指示剂分子，但是没有实验证据表明已鉴定与指示剂反应的降解物质。此外，在本公开的专利技术之前，尚没有用于检测和鉴定与可植入医疗器械或传感器中的指示剂分子反应的降解物质的装置或方法。生成的大多数ROS/RNS寿命很短，并且取决于诸如位置、接近度、扩散和环境性质的因素，可能会或可能不会影响降解曲线。
[0008]目前，本领域需要一种当使用包括(部分或全部地)植入或插入活体动物体内的传
感器的系统测定活体动物介质中的分析物时，用于检测、鉴定、捕获、分离、隔离、中和、灭活和/或抑制与分析物传感器部分相互作用的降解物质的方法。此外，本领域需要具有延长寿命的连续分析物传感器。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种当使用包括(部分或全部地)植入或插入活体动物体内的传感器的系统测定活体动物介质中的分析物时，用于检测、鉴定、捕获、分离、隔离、中和、灭活和/或抑制与分析物传感器部分相互作用的降解物质的方法。
[0010]本专利技术的一个方面提供了一种传感器，所述传感器可以用于植入或插入活体动物体内并测定活体动物体内介质中的分析物。传感器可以包括分析物指示剂和一种或多种选择性降解物质探针，这些探针可用于了解它们对装置周围产生的相应降解物质的反应性。在一些实施方案中，传感器可以包括多个选择性降解物质探针，每个探针具有不同的特征性吸收和发射性能，以便检测不同的降解物质。在一些实施方案中，分析物指示剂和一种或多种降解物质探针设置在基材上。基材可以是电极或传感器表面。在一些实施方案中，传感器可以包括传感器外壳，并且分析物指示剂可以覆盖传感器外壳的至少一部分。
[0011]在一些实施方案中，传感器可以包括至少一种含有探针的聚合物接枝物(graft)，并且所述一种或多种降解物质探针可以与含有探针的聚合物接枝物共聚、包埋(entrap)或分散在含有探针的聚合物接枝物中。在一些实施方案中，含探针的聚合物接枝物可以覆盖传感器外壳的至少一部分。在一些实施方案中，含探针的聚合物接枝物可以在传感器外壳内。
[0012]在一些实施方案中，所述一种或多种降解物质探针可以与分析物指示剂结合，例如作为共聚单体。在一些实施方案中，传感器可以包括覆盖分析物指示剂的至少一部分的材料例如膜，并且将所述一种或多种降解物质探针结合在该材料中。
[0013]在一些实施方案中，本公开提供了一种用于测定活体动物体内介质中的分析物的传感器，所述传感器包括：分析物指示剂；和一种或多种降解物质探针，其中所述降解物质探针具有对特定降解物质具有选择性的吸收和/或发射特征。
[0014]在一些实施方案中，本公开提供了一种制造用于测定活体动物体内介质中的分析物的传感器的方法，所述方法包括：将分析物指示剂施用于传感器，使得所施用的分析物指示剂覆盖传感器的至少一部分，其中所述分析物指示剂包含一种或多种降解物质探针，其中所述降解物质探针具有对特定降解物质具有选择性的吸收和/或发射特征。
[0015]在一些实施方案中，本公开提供了一种检测和鉴定在植入医疗器械的体内环境中降解物质的变化的方法，其包括：a)将本公开的传感器植入动物体内；b)在规定的时间点外植传感器；c)与植入之前所述一种或多种降解物质探针的吸收/发射性能相比，表征所述一种或多种降解物质探针的吸收/发射性能的变化；和d)量化所述一种或多种降解物质探针与一种或多种降解物质的反应性。
[0016]在一些实施方案中，本公开提供了一种筛选用于包含在可植入传感器中的化合物的方法，其包括：将分析物指示剂施用于传感器，使得所施用的分析物指示剂覆盖传感器的至少一部分，其中所述分析物指示剂包含一种或多种降解物质探针，其中所述降解物质探针具有对特定降解物质具有选择性的吸收和/或发射特征；将测试化合物施用于传感器以
形成测试传感器；将测试传感器植入动物体内；在规定的时间点外植传感器；与植入之前所述一种或多种降解物质探针的吸收/发射性能相比，表征所述一种或多种降解物质探针的吸收/发射性能的变化；和将所表征的所述一种或多种降解物质探针的吸收/发射性能的变化与对照传感器中所述一种或多种降解物质探针的经表征的吸收/发射性能进行比较，其中所述对照传感器不包括测试化合物；以及检测测试化合物的存在是增加了还是减少了可植入传感器的体内环境中的降解物质。
[0017]在一些实施方案中，本公开提供了一种筛选用于包含在可植入传感器中的化合物的方法，其包括：将分析物指示剂施用于传感器，使得所施用的分析物指示剂覆盖传感器的至少一部分，其中所述分析物指示剂包含一种或多种降解物质探本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于测定活体动物体内介质中的分析物的传感器，所述传感器包括：分析物指示剂；和一种或多种降解物质探针，其中所述降解物质探针具有对特定降解物质具有选择性的吸收和/或发射特征。2.根据权利要求1所述的传感器，其中所述一种或多种降解物质探针选自式I
‑
VIII中的一种或多种：
其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
和R6独立地选自H、C1
‑
C20烷基、C1
‑
C20烷氧基、羧基、芳基、杂芳基、多环基团、烷氧基、卤素、SH、芳氧基、烷硫基、氨基、取代的氨基、烷氧基羰基、烷酰基酰氨基、芳酰基酰氨基、杂环羰基酰氨基、杂芳酰基酰氨基、烷酰基(烷基取代的)酰氨基、芳酰基(烷基取代的)酰氨基、杂芳酰基(烷基取代的)酰氨基和杂环羰基(烷基取代的)酰氨基，并且式I
‑
VIII可以在任何位置处任选地被C1
‑
5烷基、烷氧基、氰基、卤素和/或三氟甲基取代；
3.根据权利要求1或2所述的传感器，其还包括传感器外壳，其中所述分析物指示剂覆盖所述传感器外壳的至少一部分。4.根据权利要求1或2所述的传感器，其还包括传感器基材或传感器电极，其中所述分析物指示剂覆盖所述传感器基材或传感器电极的至少一部分。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的传感器，其中所述传感器可植入活体动物体内。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的传感器，其中所述一种或多种降解物质探针与所述分析物指示剂是共聚单体。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的传感器，其中所述一种或多种降解物质探针与水凝胶中的所述分析物指示剂是共聚单体。8.根据权利要求3
‑
7中任一项所述的传感器，其中所述式I
‑
VIII中的一种或多种化合物包埋在覆盖所述传感器外壳的至少一部分的水凝胶中。9.根据权利要求2
‑
8中任一项所述的传感器，其中所述式I
‑
VIII中的一种或多种化合物与所述降解物质结合。10.根据权利要求2
‑
9中任一项所述的传感器，其中所述式I
‑
VIII中的一种或多种化合物减少了所述分析物指示剂的化学降解和/或氧化。11.根据权利要求2
‑
10中任一项所述的传感器，其中所述式I
‑
VIII中的一种或多种化合物隔离所述降解物质，以便减少和/或阻止所述分析物指示剂被所述降解物质降解。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的传感器，其中所述分析物指示剂包含聚合物，所述聚合物包含根据式IX的四种单体的共聚单体：A
‑
B
‑
C
‑
D[式IX]，
其中A为分析物指示剂单体，B为甲基丙烯酸酯单体，C为聚乙二醇单体，且D为式I
‑
VIII的化合物，其中A为总聚合物的0.01至10重量％，B为总聚合物的1至99重量％，C为总聚合物的1至99重量％，且D为总聚合物的0.01至99重量％。13.根据权利要求2
‑
12中任一项所述的传感器，其中所述式I
‑
VIII中的一种或多种化合物以相对于分析物指示剂单体0.1至100的摩尔比来提供。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的传感器，其中所述传感器包括两种或更多种所述降解物质探针的混合物。15.制造用于测定活体动物体内介质中的分析物的传感器的方法，所述方法包括：将分析物指示剂施用于传感器，使得所施用的分析物指示剂覆盖所述传感器的至少一部分，其中所述分析物指示剂包含一种或多种降解物质探针，其中所述降解物质探针具有对特定降解物质具有选择性的吸收和/或发射特征。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种降解物质探针选自式I
‑
VIII中的一种或多种：
其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
和R6独立地选自H、C1
‑
C20烷基、C1
‑
C20烷氧基、羧基、芳基、杂芳基、多环基团、烷氧基、卤素、SH、芳氧基、烷硫基、氨基、取代的氨基、烷氧基羰基、烷酰基酰氨基、芳酰基酰氨基、杂环羰基酰氨基、杂芳酰基酰氨基、烷酰基(烷基取代的)酰氨基、芳酰基(烷基取代的)酰氨基、杂芳酰基(烷基取代的)酰氨基和杂环羰基(烷基取代的)酰氨基，并且式I
‑
VIII可以在任何位置处任选地被C1
‑
5烷基、烷氧基、氰基、卤素和/或三氟甲基取代；
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种降解物质探针与所述分析物指示剂是共聚单体。18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述式I
‑
VIII中的一种或多种化合物与水凝胶中的所述分析物指示剂是共聚单体。19.根据权利要求16
‑
18中任一项所述的方法，其还包括传感器外壳，其中所述式I
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：传感技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：