作为PPARGC1A激活剂用于治疗神经退行性疾病的2-芳基苯并咪唑制造技术

本申请公开了由下式(III)所包含的一类化合物及其用途：这些化合物可激活Ppargc1a，因此可用于治疗多种神经退行性疾病，例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、额颞叶变性、路易体痴呆、运动神经元疾病和脱髓鞘疾病。病和脱髓鞘疾病。病和脱髓鞘疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PPARGC1A激活剂用于治疗神经退行性疾病的2
‑
芳基苯并咪唑


[0001]本申请涉及2
‑
芳基苯并咪唑、2
‑
芳基苯并恶唑、2
‑
芳基苯并噻唑、2
‑
芳基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶及其前药衍生物作为Ppargc1a的化学激活剂用于治疗神经退行性疾病的用途。

技术介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化症
[0002]肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种致死性的神经退行性疾病，其特征在于运动神经元的丢失，导致运动机能的逐步下降并最终导致死亡。ALS的运动症状包括肌无力、抽搐和消瘦，进而导致说话、吞咽和呼吸困难。ALS中运动神经元死亡的原因尚不清楚，并且5
‑
10％的ALS病例是遗传的。
[0003]已经提出中枢和外周神经系统中免疫细胞的激活是ALS中疾病进展的关键决定因素(Phani等人，Front Pharmacol，3:150，2012)。具体而言，已表明小胶质细胞和巨噬细胞在该疾病的神经炎症的构成中发挥不同的作用(Dibaj等人，PLoS One，6(3)：e17910，2011；Boillee等人，Science，312：1389
‑
92,2006)。值得注意的是，已经证明骨髓移植(BMT)替代宿主髓系细胞在ALS动物模型中可延长生存期，这被认为是通过替代CNS小胶质细胞介导的(Beers等人，Proc Natl Acad Sci U S A.103：16021
‑
6，2006)。但是，最近的研究表明，这些细胞不是从骨髓细胞发育而来，而是从更原始的卵黄囊祖细胞发育而来的(Ginhoux等人，Science，330：841
‑
5，2110)，表明上述研究中介导BMT治疗效果的骨髓源性细胞更有可能是外周或脑血管周巨噬细胞。然而，ALS中导致固有免疫细胞介导炎症的特定信号传导途径仍未完全了解。
[0004]目前，还无法治愈ALS。某些疗法，例如利鲁唑、骨髓移植(Deda，Cytotherapy，11：18
‑
25，2009)和无创通气(McDeRmott等，BMJ，336：658
‑
62，2008)已显示出在提高生活质量和延长生存期方面具有一定的作用，但没有疗法能够治愈或提供明显益处。阿尔茨海默氏病
[0005]阿尔茨海默氏病(AD)是一种退行性脑疾病，其临床特征是运动机能的逐渐丧失，同时伴有记忆、认知、推理、判断和情感稳定性的丧失，逐渐导致严重的神经退化并最终导致死亡。已经提出氧化应激形式的神经元代谢功能障碍是AD中神经变性的根本原因(Friedland
‑
Leuner等人，Mol Biol Transl Sci，127：183
‑
201，2014)。
[0006]尽管对每个个体而言，AD的发展都不尽相同，但仍有许多常见症状。早期症状经常被错误地认为是与年龄相关的问题或压力表现。在早期阶段，最常见的症状是运动能力下降，难以记住最近发生的事情，这被称为短期记忆丧失(Buchman等人，Exp Rev Neurother，11：665
‑
76，2011)。当怀疑患有AD时，诊断通常基于评估行为和思维能力的测试，如果可能的话，通常还会进行脑部扫描。但是，需要进行脑组织检查才能明确诊断。随着疾病的发展，症状可能包括思维混乱、易怒、攻击性、情绪波动、语言障碍和长期记忆力减退。随着个人状
况的恶化，他/她会经常逃避家庭和社会。然后，身体的功能逐渐丧失，最终导致死亡。帕金森氏病
[0007]帕金森氏病(PD)也称为特发性或原发性帕金森病，是中枢神经系统的退行性神经系统疾病。PD的运动症状是由中脑区域黑质中多巴胺生成细胞的死亡引起的，这种细胞死亡的原因尚不清楚。在疾病的早期，最明显的症状是与运动有关的。这些症状包括颤抖、僵硬、运动缓慢以及难以进行精细动作运动、行走困难和步态异常。后来，可能会出现思维和行为问题，痴呆症通常发生在疾病的晚期，而抑郁症是最常见的精神症状。其他症状包括感官、睡眠和情绪问题。
[0008]PD的特征是渐进性运动损伤和由小胶质细胞引起的神经炎症，其中小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞(Aguzzi等人，Science，339：156
‑
61，2013)。已显示功能异常的小胶质细胞产生的炎性介质可导致神经元细胞死亡，这是神经退行性疾病中认知和行为表现逐渐损害的基础(Czirr等人，J Clin Invest，122：1156
‑
63，2012)。然而，导致小胶质细胞介导的炎症的特定信号传导途径仍然难以捉摸。亨廷顿舞蹈病
[0009]亨廷顿舞蹈病(HD)是中枢神经系统的常染色体显性退行性疾病，其中亨廷顿基因突变。HD是一种遗传性疾病，会导致大脑中神经细胞的逐步衰竭(退化)。HD对人的功能能力具有广泛的影响，通常会导致运动、思维(认知)和精神疾病。
[0010]不同患者的HD的症状有所不同，但是，疾病的进展相对可预测(Mason S等人，J Neurol，2015)。在疾病的早期，症状是轻微的，例如情绪变化。之后，可能会出现认知和运动问题，痴呆通常发生在疾病的晚期。舞蹈病(非自愿运动)是最常见的运动症状。其他并发症包括肺炎、心脏病和摔倒造成的身体伤害。
[0011]目前尚无HD治愈的方法，病情发展至晚期的患者需要全职护理。额颞叶变性
[0012]额颞叶变性(FTD)是与AD密切相关的疾病，AD的渐进性退化发生在大脑的额叶和颞叶。在人和动物FTD模型中已经记录了小胶质细胞的胶质增生和炎性激活(Cagnin等人Annals of Neurol，2004 6：894
‑
897；Yi等人J.Exp.Med，2010.1：117
‑
128)。FTD患者的行为和语言能力逐渐下降，记忆力通常相对保持。随着疾病的进展，对患者来说，开展活动、举止得体和照顾自己变得越来越困难。目前尚无任何减缓或阻止疾病进展的治疗方法。路易体痴呆
[0013]路易体痴呆(DLB)是一种与PD相关的痴呆。这种疾病的标志是患者的大脑中存在α突触核蛋白聚集体。这些患者会经历类似PD的症状，包括驼背、肌肉僵硬、步态扭曲和移动困难，以及理智和思维的变化，记忆力减退(但不及AD明显)。由于路易氏体也存在于PD中，因此这两种疾病可能与大脑处理蛋白质α
‑
突触核蛋白的方式上相同的潜在异常相关。此外，类似于PD，DLB患者的大脑中也存在小胶质细胞相关的神经炎症，尽管这种病理特征更广泛地发生(Iannaccone等人，Parkinsonism Relat.Disord，2013 19：47
‑
52)。运动神经元疾病
[0014]运动神经元疾病(MND)是类似于ALS的神经系统疾病，它会选择性地影响运动神经元，运动神经元本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式(I)的化合物：其中：W2是N或C
‑
R2；W3是N或C
‑
R3；W4是N或C
‑
R4；W5是N或C
‑
R5；W6是N或C
‑
R6；W7是N或C
‑
R7；W8是N或C
‑
R8；其中：R1选自
‑
CH2OC(＝O)R
30
、
–
CH2OP(＝O)OR
40
OR
41
、
‑
C(＝O)OR
42
和
‑
C(＝O)R
43
；其中：R
30
选自(C1‑
C
10
)烃基、被氨基取代的(C1‑
C
10
)烃基、被(C1‑
C4)烷氧基羰基取代的(C1‑
C
10
)烃基、被羧基取代的(C1‑
C
10
)烃基、羧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基氨基、甲硫基、杂环基、(C1‑
C
10
)氧杂烷基、CHR
44
NHR
45
和胍基；其中：R
44
选自任何天然存在的氨基酸侧链；和R
45
选自H、甲基和(C1‑
C4)烷氧基羰基；和R
40
和R
41
独立地选自氢和(C1‑
C6)烃基；R
42
是(C1‑
C5)烷基；和R
43
是(C1‑
C3)烷基；和R2、R3、R4和R5独立地选自氢、氘、卤素、全氟(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、全氟(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)酰基、(C1‑
C4)烷氧基(C1‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、羟基、羧基、(C1‑
C4)烷氧基羰基氨基[
‑
HNC(＝O)O
‑
烷基]、甲酰胺基[
‑
C(＝O)NH2]、(C1‑
C4)烷基氨基羰基[
‑
C(＝O)NH
‑
烷基]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1‑
C4)烷基氨基、二(C1‑
C4)烷基氨基、巯基、(C1‑
C4)烷硫基、氨基磺酰基、(C1‑
C4)烷基磺酰基和(C1‑
C4)酰胺基；R6和R
10
独立地选自氢、氘、卤素、(C1‑
C3)烷基、全氟(C1‑
C3)烷基、羟基、(C1‑
C3)烷氧基、全氟(C1‑
C3)烷氧基和氨基；R7和R9独立地选自氢、氘、羟基、氰基、氨基、卤素、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基和卤代(C1‑
C4)烷氧基；和R8选自氢、氘、卤素、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤代(C1‑
C4)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基和氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：W6是C
‑
H；W8是C
‑
R8；R9和R
10
是氢；R7是H或(C3‑
C4)烷基；和R8选自H、(C1‑
C4)烷基、氨基、(C1‑
C4)烷氧基、卤代(C1‑
C4)烷氧基和羟基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中：W2和W5分别是C
‑
R2和C
‑
R5；R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素和全氟(C1‑
C3)烷基；和R1是
‑
CH2OP(＝O)OR
40
OR
41
。4.根据权利要求2所述的化合物，其中：W2和W5分别是C
‑
R2和C
‑
R5；R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素和全氟(C1‑
C3)烷基；R1为
‑
CH2OC(＝O)R
30
；和R
30
选自：(a)(C1‑
C6)烷基；(b)被(C1‑
C4)烷基氨基取代的苯基；(c)天然氨基酸的脱羧基残基；(d)被羧基取代的(C1‑
C3)烃基；(e)(C1‑
C5)氧杂烷基；和(d)吡啶基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中：W2和W5独立地选自C
‑
H、C
‑
F、C
‑
D、C
‑
CF3、C
‑
CH3、C
‑
Cl、C
‑
Br、C
‑
OH、C
‑
OCH3、C
‑
NH2、C
‑
CF2H、C
‑
OCF3、C
‑
OCF2H、C
‑
CD3和C
‑
CONH2；W3选自N、C
‑
H、C
‑
NH2、C
‑
F、C
‑
CF3、C
‑
D、C
‑
OCH3、C
‑
CN、C
‑
OH、C
‑
Cl、C
‑
CH3、C
‑
CF2H、C
‑
OCF3、C
‑
OCF2H、C
‑
CD3和C
‑
Br；W4选自N、C
‑
H、C
‑
NH2、C
‑
F、C
‑
CF3、C
‑
D、C
‑
OCH3、C
‑
CN、C
‑
OH、C
‑
Cl、C
‑
CH3、C
‑
CF2H、C
‑
OCF3、C
‑
OCF2H、C
‑
CD3和C
‑
Br；W6为C
‑
H；W7为N或C
‑
H；W8为C
‑
R8；R8选自H、(C1‑
C4)烷基、氨基、(C1‑
C4)烷氧基、卤代(C1‑
C4)烷氧基和羟基；R9是H或(C1‑
C4)烷基；和R
10
是H。6.根据权利要求5所述的化合物，其中：W2和W5独立地选自C
‑
H、C
‑
F、C
‑
D、C
‑
CF2H、C
‑
CD3和C
‑
CF3；W3选自N、C
‑
H、C
‑
NH2、C
‑
F、C
‑
CF3、C
‑
CF2H、C
‑
CD3和C
‑
D；W4选自N、C
‑
H、C
‑
NH2、C
‑
F、C
‑
CF3、C
‑
CF2H、C
‑
CD3和C
‑
D；W7是C
‑
H；R8选自H、叔丁基、氨基和甲氧基；和
R9是H或叔丁基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中W2、W3、W4和W5中的1
‑
4个为C
‑
D或C
‑
F。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5中的一个是全氟(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、全氟(C1‑
C4)烷氧基、氨基、羟基、腈、卤素或甲酰胺，其余为氢。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5中的一个是三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基、腈、卤素或甲酰胺。10.根据权利要求1所述的化合物，其中W3或W4中的一个为N，另一个连同W2和W5是C
‑
H。11.根据权利要求1所述的化合物，其中W2、W3、W4、W5、W6和W7为C
‑
H。12.根据权利要求1
‑
11任一项所述的化合物，其中R8是叔丁基。13.下式(II)的化合物：其中：Ar是Ar是W1选自O、S和N
‑
R1，或者，当W9是N时，W1可以另外是C
‑
R
50
；W2是N或C
‑
R2；W3是N或C
‑
R3；W4是N或C
‑
R4；W5是N或C
‑
R5；W9是C，或者当W1是C
‑
R
50
时；W9可以是N；其中：R1选自H、(C1‑
C3)烷基
‑
CH2OC(＝O)R
30
；CH2OP(＝O)OR
40
OR
41
、
‑
C(＝O)OR
42
和
‑
C(＝O)R
43
；其中：R
30
选自(C1‑
C
10
)烃基、被氨基取代的(C1‑
C
10
)烃基、被(C1‑
C4)烷氧羰基烷氧基羰基取代的(C1‑
C
10
)烃基、被羧基取代的(C1‑
C
10
)烃基、羧基、(C1‑
C6)烷氧羰基烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷氧羰基烷氧基羰基氨基、甲硫基、杂环基、(C1‑
C
10
)氧杂烷氧基、CHR
44
NHR
45
和胍基；其中：R
44
选自任何天然存在的氨基酸侧链；和R
45
选自H...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞缪尔，
申请(专利权)人：小利兰，
类型：发明
国别省市：