包含IL-33的基质结合囊泡(MBV)及其用途制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗患有病症的受试者的方法，所述病症例如但不限于：a)器官或组织纤维化；b)实体器官移植排斥；或c)非心肌梗塞或心肌缺血的心脏病。这些方法包括选择患有病症或具有患病症风险的受试者，以及向受试者施用治疗有效量的源自细胞外基质的分离的纳米囊泡，其中，所述纳米囊泡包含白介素(IL)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含IL
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33的基质结合囊泡(MBV)及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年5月3日提交的美国临时申请62/666,624的优先权，其全部内容通过引用合并入本文。
[0003]政府支持声明
[0004]本专利技术在美国国立卫生研究院授予的编号AR073527和HL122489拨款的政府支持下完成。美国政府拥有本专利技术的某些权利。


[0005]本专利技术涉及包含白介素(IL)
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33的膜结合纳米囊泡(MBV)在治疗a)器官或组织纤维化，b)实体器官移植排斥和c)心脏病中的用途。

技术介绍

[0006]心脏病或损伤导致纤维化，从而导致心肌僵硬、功能丧失和心力衰竭(HF)。由于受损的心肌细胞被成纤维细胞和相关的过量细胞外基质(ECM)所替代，因此在心肌缺血(MI)后出现替代性纤维化(Travers et al.,Circulation research 118,1021
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1040(2016))。反应性间质纤维化影响微血管周围的区域和局部心肌，并促成心脏移植(HTx)后的慢性同种异体移植排斥(CR)。CR导致移植后11年内移植物丢失>50％(Libby and Pober,Immunity 14,387
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397(2001))。过度的炎症与不良的心脏重塑和心衰进展有关。大量实验研究表明，MI或HTx后炎症的及时缓解可能有助于防止免疫驱动的纤维化的发展和进展(Frangogiannis,Nature Reviews Cardiology 11,255(2014)；Suthahar,Current Heart Failure Reports 14,235
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250(2017))。然而，目前尚无有效的治疗方法来预防或逆转由MI后心脏损伤或缺血
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再灌注损伤(IRI)和HTx后免疫介导的发作引起的纤维化。
[0007]由哺乳动物细胞外基质(ECM)组成的生物支架已被开发为外科网状材料、用于局部伤口护理的粉末和水凝胶。所有这些均已获批用于大量临床应用，包括主动脉瓣和二尖瓣置换(Gerdisch et al.,J.of thoracic and cardiovascular surgery 148,1370
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1378(2014)；Brown et al.,The Annals of thoracic surgery 91,416
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423(2011))、重建先天性心脏缺陷(Scholl et al.,World Journal for Pediatric and Congenital Heart Surgery 1,132
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136(2010))和作为心脏补片以在法洛四联症(TOF)的初步修复过程中增强天然肺动脉瓣(Dharmapuram et al.,World Journal for Pediatric and Congenital Heart Surgery 8,174
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181(2017))。已显示ECM水凝胶可直接促进心肌的内源性修复(Ungerleider&Christman；Stem Cells Transl Med 3,1090
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1099(2014)；Hernandez&Christman,JACC Basic Transl Sci 2,212
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226(2017)；Wassenaar et al.,J Am Coll Cardiol 67,1074
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1086(2016))，目前正在I期临床试验中进行心脏内注射，以促进心肌梗塞后心脏组织的修复(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02305602)。这些基于ECM的材料最常见是异种来源，并通过其他来源组织(诸如真皮、膀胱或小肠粘膜下层(SIS))的去细胞化制备(Keane et al.,Methods 84,25
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34(2015))。异种ECM支架不会引发不良的先天或适应
性免疫应答，实际上其支持抗炎和修复性先天和适应性免疫应答(Huleihel et al.,in Seminars in Immunology,39:2
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13(2017))。这些天然存在的生物材料的使用通常与功能性适合部位组织的至少部分恢复相关；被称为“建设性重塑”的过程(Martinez et al.,F1000Prime Rep 6:13(2014))。可以说，下游功能重塑结局的主要决定因素是对ECM生物支架的早期先天免疫应答(Brown,et al.,Acta Biomater,8:978
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987(2012))。已表明ECM生物支架或ECM生物支架的降解产物通过促进由促炎性M1样巨噬细胞和Th1 T细胞表型向促重构的M2样巨噬细胞和2型(Th2)T辅助细胞应答的转变来指导组织修复(Huleihel,et al.Seminars in Immunology,29:2
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13(2017))。大量研究表明，为了促进组织重塑和伤口愈合过程，而不是许多解剖部位(包括骨骼肌(Kuswanto et al.,Immunity 44,355
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367(2016)；Serrels et al.,Sci.Signal.10,508(2017))和心血管系统(Oboki et al.,Proceedings of the National Academy of Sciences 107,18581
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18586(2010)；Townsend et al.,Journal of Experimental Medicine 191,1069
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1076(2000)))形成疤痕组织，需要巨噬细胞活化状态的适时转变。这种转变不是免疫抑制，而是建设性形式的免疫调节，可促进局部巨噬细胞表型的表型改变(Oliveira et al.,PloS one 8,e66538(2013)；Reing et al.,Biomaterials 31,8626
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8633(2010))。但是，先前未知ECM的哪些组成具有此功能。

技术实现思路

[0008]本专利技术公开了用于治疗或抑制患有病症或具有患病症风险的受试者的病症的方法。在一些实施方式中，所述病症是a)器官或组织纤维化；b)实体器官移植排斥；或c)非心肌梗塞或心肌缺血的心脏病。这些方法包括选择患有病症或具有患病症风险的受试者，和向该受试者施用治疗有效量的源自细胞外基质的分离的纳米囊泡，其中，所述纳米囊泡包含白介素(IL)
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33并包括赖氨酰氧化酶，并且其中，所述纳米囊泡a)不表达CD63或CD81，或b)是CD63
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CD81
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或抑制患有病症或具有患病症风险的受试者的方法，包括：选择患有病症或具有患病症风险的受试者，和向受试者施用治疗有效量的源自细胞外基质的分离的纳米囊泡，其中，所述纳米囊泡包含白介素(IL)
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33并包括赖氨酰氧化酶，并且其中，所述纳米囊泡a)不表达CD63或CD81，或b)是CD63
lo
CD81
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，从而治疗或抑制受试者的病症，其中，所述病症是a)器官或组织纤维化；b)实体器官移植排斥；或c)非心肌梗塞或心肌缺血的心脏病。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述细胞外基质是哺乳动物细胞外基质。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述哺乳动物细胞外基质是人细胞外基质。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中，所述细胞外基质来自食道组织、膀胱、小肠粘膜下层、真皮、脐带、心包、心脏组织或骨骼肌。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中，所述纳米囊泡包括miR
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145和/或miR
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181。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中，所述病症是实体器官移植排斥，并且其中，所述受试者是移植的实体器官的接受体。7.根据权利要求6所述的方法，其中，将所述纳米囊泡施用于移植的实体器官。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述移植的实体器官是心脏。9.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中，所述病症是心脏病。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述心脏病是心力衰竭或心脏缺血。11.根据权利要求9
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10中任一项所述的方法，其中，所述心脏病包括急性冠状动脉综合征、慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、血管成形术、短暂性脑缺血发作、缺血
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再灌注损伤、跛行、血管闭塞、动脉硬化、心力衰竭、慢性心力衰竭、急性代偿性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、主动脉瓣疾病、主动脉或二尖瓣狭窄、心肌病、房颤、心律不齐和心包疾病。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中，所述纳米囊泡经静脉内施用。13.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中，所述病症是器官或组织纤维化。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述纤维化是肝硬化、肺纤维化、心脏纤维化、纵隔纤维化、关节纤维化、骨髓纤维化、肾源性系统性纤维化、瘢痕纤维化、硬皮病纤维化、肾纤维化、淋巴组织纤维化、动脉纤维化、毛细血管纤维化、血管纤维化或胰腺纤维化。15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述纤维化是肺纤维化。16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述纤维化是心脏纤维化。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述心脏纤维化由以下引起：a)肥厚型心肌病、结节病、慢性肾功能不全、中毒性心肌病、缺血
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再灌注损伤、急性器官排斥、慢性器官排斥、衰老、慢性高血压、非缺血性扩张型心肌病、心律不齐、动脉粥样硬化、HIV相关的慢性血管疾病和肺动脉高压；或b)心肌梗塞或心肌缺血。18.根据权利要求15所述的方法，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：联邦高等教育系统匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：