一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物缓释制剂的技术领域，具体公开了一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法。其中，注射用西罗莫司缓释微球包括以下重量百分比的组分：西罗莫司5％～50％、丙交酯乙交酯共聚物50％～95％。在本发明专利技术中，采用了混合溶剂体系介入的O/W单乳化-溶剂挥发法来制备所述微球。与现有技术相比，本发明专利技术具有以下优点：(1)延长了药物的释药周期，显著地降低了药物的给药频率；(2)有效地促进了药物的释放，累积释放量高达95％，药物生物利用度得到大幅度地提高，同时降低了药物的给药剂量；(3)具有工艺放大优势，产业化生产工艺参数无明显变化，易实现产业化的可重现性。易实现产业化的可重现性。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物缓释制剂的
，具体涉及一种注射用西罗莫司缓释微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]西罗莫司作为一种强效免疫抑制剂，临床上用于预防器官移植后的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。在细胞内部，西罗莫司结合免疫嗜素(FK结合蛋白-12，FKBP-12)，生成一个免疫抑制复合物。该复合物对钙调磷酸酶的活性无影响，但可以与哺乳动物的西罗莫司靶分子(mTOR，一种关键的调节激酶)结合，并抑制其活性；此种抑制阻遏了细胞周期中G1期向S期的发展，进而抑制了由抗原和细胞因子(白介素[IL]-2、IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖T细胞的增殖。
[0003]西罗莫司是一类大环内酯类抗生素，分子式：C
51
H
79
NO
13
，相对分子质量：914.2。目前市场上仅有西罗莫司的口服制剂，但是由于其较高的相对分子量和较低的水溶性，口服制剂的生物利用度均较低(口服溶液约为14％；片剂约为41％)。同时有报道指出西罗莫司具有与浓度相关不良反应，高剂量时，伴有贫血、高胆固醇血症、血小板减少症、高三酯血症等。基于器官移植患者终身服药的临床需求及西罗莫司片的用药现状，迫切需要对现有剂型进行改进，提高药物生物利用度，降低药物的不良反应。
[0004]长效缓释制剂是一种高端创新剂型，药物分子随着载体材料在给药部位的降解，缓慢地释放出来，经吸收进入血液循环，并且可根据材料的分子量、聚合度、单体比例等因素来控制药物释放速度，达到长效、控释的给药目的，显著降低了给药频率，提高了患者的治疗顺应性。文献报道采用聚羟基丁酸戊酯(PHBV)作为载体，制备的西罗莫司-PHBV微球，粒径186.73(
±
12.62)nm，体外释药周期为7day，对淋巴细胞增殖的具有一定的抑制作用，但是包封率仅为73％，未达到药典要求(刘炜等，西罗莫司缓释微球的制备及其对淋巴细胞增殖的抑制作用研究，中国临床药理学杂志，2017年，第10期，933-935页)。

技术实现思路

[0005]鉴于器官移植患者终身服药的临床需求及西罗莫司片的用药现状，本专利技术第一个目的在于在于提供一种注射用西罗莫司缓释微球。该微球形态良好、粒径适宜、载药量与包封率良好、释放周期长且稳定。
[0006]本专利技术的第二个目的在于提供一种注射用西罗莫司缓释微球的制备方法，所述制备方法简单、可行，满足现代工业规模化生产的需求。
[0007]本专利技术具体技术方案如下：
[0008]一种注射用西罗莫司缓释微球，所述注射用西罗莫司缓释微球包括以下重量百分比的组分：西罗莫司5％～50％、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)50％～95％。其中，所述PLGA可以为羧基封端、酯封端、羟基封端，优选为羧基封端。
[0009]优选地，PLGA中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为(40～80):(20～60)，重均分
子量(M
w
)为10000～50000道尔顿；更为优选的，PLGA中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为(50～75):(25～50)，重均分子量(M
w
)为15000～35000道尔顿。
[0010]优选地，所述西罗莫司缓释微球的粒径范围为10μm～200μm。
[0011]优选地，所述西罗莫司缓释微球的粒径范围为28μm～150μm。
[0012]本专利技术提供了一种注射用西罗莫司缓释微球的制备方法，采用混合溶剂体系介入的O/W单乳化-溶剂挥发法，制备所述微球。
[0013]优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：
[0014](1)连续相的制备
[0015]a.选用混合溶剂作为连续相的溶剂体系；
[0016]b.将西罗莫司和PLGA溶于所述溶剂体系，形成无色澄明溶液；
[0017](2)将聚乙烯醇(PVA)溶于注射用水中，制得分散相；
[0018](3)将连续相缓慢加入至分散相中，在线剪切乳化，乳液收集至溶剂挥发罐，继续低速搅拌，挥干溶剂；
[0019](4)将步骤(3)所得微球离心，采用注射用水洗涤，过筛，收集微球；
[0020](5)将步骤(4)所得微球进行冷冻干燥处理；
[0021](6)分装：将步骤(5)所得微球分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
[0022]进一步优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：
[0023](1)连续相的制备
[0024]a.选用混合溶剂作为连续相的溶剂体系；
[0025]b.将西罗莫司和PLGA溶于所述溶剂体系，形成无色澄明溶液；
[0026](2)将聚乙烯醇(PVA)溶于注射用水中，制得分散相；
[0027](3)将连续相缓慢加入至分散相中，在线剪切乳化，乳液收集至溶剂挥发罐，继续低速搅拌，挥干溶剂；
[0028](4)将步骤(3)所得微球离心，采用注射用水洗涤，过筛，收集微球；
[0029](5)将步骤(4)所得微球进行冷冻干燥处理；
[0030]a.预冻阶段：将微球产品分装至冻干盘中，放入冷冻干燥机，板层温度降至-40℃～-50℃，保温2h～4h，真空度0.50～0.40mbar；
[0031]b.升华干燥：预冻阶段结束后，板层在2～5h内逐渐升温至-10℃～-5℃，保温5～10h，真空度0.40～0.15mbar；
[0032]c.解析干燥：升华干燥结束后，板层在2～10h内逐渐升温至15℃～28℃，保温5～16h，真空度0.00mbar；
[0033](6)分装：将步骤(5)所得微球分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
[0034]优选地，所述的混合溶剂体系为溶剂A/溶剂B，其中溶剂A选自二氯甲烷或乙酸乙酯，溶剂B选自苯甲醇、碳酸丙烯酯或异丙醇，溶剂A/溶剂B的体积为1:1～5。
[0035]优选地，步骤(2)中所述分散相的浓度为3～30mg/mL。
[0036]与现有技术相比，本专利技术取得有益的技术效果如下：
[0037]a.本专利技术首次以生物降解材料PLGA为载体，制备了西罗莫司的注射用缓释微球，延长了药物的释药周期，显著地降低了药物的给药频率(由1日/次降至1月/次)，避免了口服给药引起血药浓度“峰谷”现象及药物不良反应。
[0038]b.本专利技术采用混合溶剂体系为溶剂A/溶剂B，其中溶剂A选自二氯甲烷或乙酸乙酯，溶剂B选自苯甲醇、碳酸丙烯酯或异丙醇制备了西罗莫司的缓释微球，由于亲水性有机溶剂在微球制备过程中发挥了致孔剂的作用，使微球内部结构相对疏松，有效地促进了药物的释放，累积释放量高达95％，药物生物利用度得到大幅度地提高，同时降低了药物的给药剂量。
[0039]c.本专利技术采用O/W在线剪切乳化-溶剂挥发法制备了西罗莫司的缓释微球，球体形态圆整，粒径适宜，载药量可达50％，包封率可达95％以上；该制备工本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用西罗莫司缓释微球，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：西罗莫司5％～50％、丙交酯乙交酯共聚物PLGA 50％～95％。2.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述的PLGA中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为40～80:20～60，重均分子量为10000～50000道尔顿。3.根据权利要求2所述的缓释微球，其特征在于，所述的PLGA中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为50～75:25～50，重均分子量为15000～35000道尔顿。4.根据权利要求2所述的缓释微球，其特征在于，所述的西罗莫司缓释微球的粒径范围为10μm～200μm。5.根据权利要求2所述的缓释微球，其特征在于，所述的西罗莫司缓释微球的粒径范围为28μm～150μm。6.一种权利要求1～5中任一项所述缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)连续相的制备a.选用混合溶剂作为连续相的溶剂体系；b.将西罗莫司和PLGA溶于所述溶剂体系，形成无色澄明溶液；2)将PVA溶于注射用水中，制得分散相；3)将连续相缓慢加入至分散相中，在线剪切乳化，乳液收集至溶剂挥发罐，继续低速搅拌，挥干溶剂；4)将步骤3)所得微球离心，采...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，杜丽平，周苗苗，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：