一种那他霉素纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂新剂型技术领域，提供了一种那他霉素纳米粒及其制备方法，本发明专利技术提供的那他霉素纳米粒包括核层和包覆在核层表面的壳层，壳层为聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
一种那他霉素纳米粒及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂新剂型
，尤其涉及一种那他霉素纳米粒及其制备方法。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织(WHO)报道，角膜疾病是导致视力丧失的主要原因，仅次于白内障。真菌性角膜炎通常是由镰刀菌、曲霉菌、弯曲菌和白色念珠菌感染所致，会导致视力损害，严重者甚至会导致失明，治疗比其他角膜感染更加困难，需要立即进行医疗干预。真菌性角膜炎发病的主要原因是由于过度使用广谱抗生素和类固醇引起的眼外伤使角膜表面微生物平衡失调，导致病原体侵入眼部组织。在农田环境中，特别是在温带和热带气候中，土壤和植物残留物(通常富含镰刀菌)容易造成的眼部损伤进而导致真菌感染。
[0003]治疗真菌性角膜炎的金标准尚未被确定，主要的治疗方法是使用抗真菌药物，如那他霉素和局部两性霉素B。对长期难以治愈的真菌性角膜炎通常进行手术治疗，而手术治疗由于对设备和材料的要求较高、并发症等多种原因，在基层医院未能广泛开展。
[0004]那他霉素是一种多烯大环内酯类药物，由于其毒性低，对真菌作用效果好，被认为是治疗真菌性角膜炎首选药物，是唯一一种被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于丝状真菌性角膜炎的抗真菌药物。它的作用机制是通过与真菌细胞壁的麦角甾醇结合，阻遏麦角甾醇生物合成，从而使细胞膜畸变，最终导致渗漏，引起细胞死亡，阻止真菌的生长。
[0005]那他霉素的难溶性阻碍了其发挥更好的作用，目前那他霉素的商品化剂型只有混悬液，配方和剂量方案是5％(w/v)混悬液，这种混悬液在眼部的停留时间短，需每隔1～2h灌注于结膜囊，这种疗法至少要维持4～6周才能完全缓解，由于给药频率高，治疗周期长，患者顺应性降低，不按医嘱给药会进而导致疾病长期难以治愈并且病情会愈加严重，需要手术治疗甚至导致视力丧失。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术提供了一种那他霉素纳米粒及其制备方法。本专利技术提供的那他霉素纳米粒在溶剂中的分散性好，具有缓释作用，能够降低给药频率，增加那他霉素的溶解度，提高那他霉素的生物利用度，加强对致病真菌的杀伤作用。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]一种那他霉素纳米粒，包括核层和包覆在核层表面的壳层，所述壳层为聚乳酸
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羟基乙酸共聚物，所述核层为壳聚糖
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那他霉素混合物。
[0009]优选的，所述那他霉素纳米粒中那他霉素的质量分数为5.02～6.65％，壳聚糖的质量分数为16.97～31.66％，聚乳酸
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羟基乙酸共聚物的质量分数为56.4～67.89％。
[0010]优选的，所述壳聚糖的分子量为12～120万。
[0011]优选的，所述那他霉素纳米粒的粒径为50～100nm。
[0012]本专利技术还提供了上述方案所述那他霉素纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
[0013]将聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶解于溶剂中，得到聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液；
[0014]将壳聚糖和那他霉素溶解于乙酸溶液中，得到壳聚糖
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那他霉素混合溶液；
[0015]将所述聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液和壳聚糖
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那他霉素混合溶液进行静电喷雾，得到纳米粒粗产物；
[0016]将所述纳米粒粗产物透析后冷冻干燥，得到那他霉素纳米粒。
[0017]优选的，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯或氯化类溶剂；所述聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液中聚乳酸
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羟基乙酸共聚物的浓度为10～25mg/mL。
[0018]优选的，所述乙酸溶液中乙酸的质量分数为0.5～1％；所述壳聚糖
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那他霉素混合溶液中壳聚糖的浓度为1～10mg/mL，那他霉素的浓度为1～10mg/mL。
[0019]优选的，所述静电喷雾的过程具体为：将聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液和壳聚糖
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那他霉素混合溶液分别置于静电喷雾装置的A泵和B泵中，将A泵和B泵与共轴针头连接，并使共轴针头垂直于接收皿，然后设置静电喷雾参数开始进行静电喷雾，在接收皿接收到纳米粒粗产物；所述静电喷雾参数包括：电压为7～20kV，聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液的推注速度为0.1～0.5mm/min，壳聚糖
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那他霉素混合溶液的推注速度为0.1～0.25mm/min，接收距离为6～12cm。
[0020]优选的，以聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、壳聚糖和那他霉素的总投料量为100wt％计，所述聚乳酸
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羟基乙酸共聚物的投料量为40～60wt％，壳聚糖的投料量为25～43wt％，那他霉素的投料量为7.8～20wt％。
[0021]本专利技术提供了一种那他霉素纳米粒，包括核层和包覆在核层表面的壳层，所述壳层为聚乳酸
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羟基乙酸共聚物，所述核层为壳聚糖
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那他霉素混合物。本专利技术采用聚乳酸
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羟基乙酸共聚物作为载药材料制备那他霉素纳米粒，聚乳酸
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羟基乙酸共聚物是一种可降解聚合物，水解后可得到无毒的副产物(乳酸和乙醇酸单体)，对人体安全，且所得那他霉素纳米粒具有缓释功能；另外，聚乳酸
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羟基乙酸共聚物混合物作为壳层，可以降低壳聚糖的团聚性，使制得的纳米粒分散性更好，在溶剂中能够稳定存在，不产生絮凝或者沉淀；纳米粒的缓释作用，能够减少用药频率，提高患者的依从性及治疗效率，降低患者视力丧失的风险；本专利技术提供的那他霉素纳米粒分散性好，复溶后能均匀分散于分散介质中，不会发生沉淀和团聚，从而有利于细胞摄取进而使那他霉素发挥更好的作用，本专利技术提供的那他霉素纳米粒稳定性好，能够持续释放，载体材料安全无毒，不良反应小。
[0022]本专利技术还提供了上述方案所述那他霉素纳米粒的制备方法，本专利技术采用静电喷雾法制备那他霉素纳米粒，所得纳米粒粒径均匀，且制备步骤简单，重现性好，精确度高，适合大规模生产，有利于降低药物的制备成本。
附图说明
[0023]图1为实施例1制备的那他霉素纳米粒的透射电子显微镜图；
[0024]图2为实施例1制备的那他霉素纳米粒和游离那他霉素的体外释放曲线；
[0025]图3为实施例1制备的那他霉素纳米粒血液相容性的测试结果；
[0026]图4为实施例1制备的那他霉素纳米粒对白色念珠菌的抗菌活性测试结果。
具体实施方式
[0027]本专利技术提供了一种那他霉素纳米粒，包括核层和包覆在核层表面的壳层，所述壳层为聚乳酸
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羟基乙酸共聚物，所述核层为壳聚糖
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那他霉素混合物。
[0028]在本专利技术中，所述那他霉素纳米粒中那他霉素(NAT)的质量分数优选为5.02～6.65％，更优选为5.5～6.3％，壳聚糖(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种那他霉素纳米粒，其特征在于，包括核层和包覆在核层表面的壳层，所述壳层为聚乳酸
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羟基乙酸共聚物，所述核层为壳聚糖
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那他霉素混合物。2.根据权利要求1所述的那他霉素纳米粒，其特征在于，所述那他霉素纳米粒中那他霉素的质量分数为5.02～6.65％，壳聚糖的质量分数为16.97～31.66％，聚乳酸
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羟基乙酸共聚物的质量分数为56.4～67.89％。3.根据权利要求1或2所述的那他霉素纳米粒，其特征在于，所述壳聚糖的数均分子量为12～120万。4.根据权利要求1或2所述的那他霉素纳米粒，其特征在于，所述那他霉素纳米粒的粒径为50～100nm。5.权利要求1～4任意一项所述那他霉素纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶解于溶剂中，得到聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液；将壳聚糖和那他霉素溶解于乙酸溶液中，得到壳聚糖
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那他霉素混合溶液；将所述聚乳酸
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羟基乙酸共聚物溶液和壳聚糖
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那他霉素混合溶液进行静电喷雾，得到纳米粒粗产物；将所述纳米粒粗产物透析后冷冻干燥，得到那他霉素纳米粒。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯或氯化类溶剂；所述聚乳酸
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【专利技术属性】
技术研发人员：张维芬，丁德军，马金龙，关秀文，张竞竞，崔晓明，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：