病理性炎症的新医学治疗制造技术

式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与5‑ASA剂组合用于治疗由病理性炎症引起的疾病。式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与5‑ASA剂的组合，以及此类组合的用途。包含此类组合的多组件药盒和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】病理性炎症的新医学治疗
本专利技术涉及用于治疗由病理性炎症引起的疾病的化合物。更具体地，本专利技术涉及4-烷酰基氨基苯甲酰胺衍生物与5-氨基水杨酸盐(5-ASA)剂组合用于治疗炎性肠病(IBD)。此外，本专利技术涉及4-烷酰基氨基苯甲酰胺衍生物和5-ASA剂的组合，以及包含此类组合的药物制剂和多组件药盒(kit-of-parts)。
技术介绍
贯穿本申请中，各种(非专利)出版物以第一作者和出版年份提及。这些出版物的完整引用在紧靠权利要求书之前的参考文献部分中给出。本文提及的这些文献和出版物的公开内容通过引用整体并入本申请，以便更全面地描述本专利技术所属领域的状态。炎性肠病(IBD)IBD主要由克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)组成，是一种需要终生治疗的慢性、经常进行性的胃肠道病况。这种病况的自然史是缓解期之一，被疾病活动的复发打断。CD和UC是具有许多相似性的疾病，但是在定位和如何管理方面经常不同。UC的特征在于从直肠开始延伸到结肠的近段的复发性和缓解性粘膜炎症，并且其组织学特征在于存在急性炎症和慢性炎症两者。UC的诊断是基于症状、内窥镜检查发现和组织学的组合。发病机理是多因素的，包括遗传易感性、免疫反应失调和环境因素。CD可涉及胃肠系统的任何部分。大约60%的CD患者遭受结肠累及。这些患者中有一半的疾病仅限于结肠(Mills，2007)。根据疾病的范围，UC患者可以被分类为具有1)仅累及直肠的溃疡性直肠炎，2)累及脾曲远端的结肠直肠的左侧UC，和3)累及脾曲近端的结肠的大面积UC(包括全结肠炎)。症状可根据炎症的程度和范围而变化。根据疾病严重性的一种或多种量度，将患者分类为具有轻度、中度或重度疾病活动。UC的标志性症状为出血性腹泻，伴有大便急迫。其他症状包括腹部绞痛、食欲不振、疲劳、体重减轻和发烧。传统上，发现在北美和欧洲的发达国家CD和UC两者的发生率最高。患病率估计为每100,000人有70-500例，男性和女性受到同样的影响。人们更经常是年龄在15岁至35岁之间被诊断为UC，并且在年龄55岁至65岁之间具有第二个较小的峰值。诊断时的中值年龄为30岁。在15%的病例中，UC在儿童期被诊断出，并且可能在学龄前存在。CD和UC为健康护理系统和社会带来了巨大的成本。UC由于早期发作和缺乏治愈而对患者的生活质量有实质性影响。目前的药物是中等有效的，并且副作用是个问题。因此，迫切需要通过建立新的治疗策略来改善临床管理。治疗目标是导和维持缓解以及预防并发症。没有或具有非常轻微的体征和症状的粘膜愈合的患者被认为处于缓解。所有UC患者的最终治疗目标是无类固醇临床和内窥镜缓解。对炎症过程的影响是必需的，因为即使在存在症状控制的情况下缺乏炎症控制也与差的长期结果相关。在对医疗管理无响应的患者中结肠切除术和结肠直肠癌的风险增加。UC的肠外表现包括原发性硬化性胆管炎，以及关节、皮肤和眼睛表现。IBD的治疗治疗建议取决于疾病位置、疾病严重性和疾病并发症。轻度至中度UC的一线治疗包括给予5-氨基水杨酸盐/酯(5-ASA；美沙拉嗪[CAS号89-57-6])剂。柳氮磺胺吡啶(SASP[CAS号599-79-1])，即5-ASA的偶氮键合的前药，是母体5-ASA剂。SASP对治疗轻度至中度活性CD提供适度的益处(Lim，2016)。5-ASA药物无效或不完全响应的患者可以用皮质类固醇或免疫调节剂(硫代嘌呤)治疗。肿瘤坏死因子-α(TNFα)阻断剂适用于治疗患有中度至重度活性UC的UC患者，以及常规治疗失败的UC患者。然而，严重的副作用限制了这些类型药物的使用。显然，明显需要具有更高的诱发和然后维持临床和内窥镜缓解的功效和安全性的新药物。UC中的5-ASA轻度至中度UC的主要疗法是5-ASA剂(Hanauer，2004)。在引入SASP(Svartz1942)之后，UC的成功管理非常便利。通常认为5-ASA代表SASP的治疗活性部分(Azadkhan1977；vanHees1980)。口服摄取的SASP在结肠中被酶促分解为5-ASA和磺胺吡啶(CAS号144-83-2)(Peppercorn1972)，从而释放局部作用于结肠粘膜的5-ASA。其他偶氮键合的5-ASA剂包括奥沙拉嗪(CAS号15722-48-2)和巴柳氮(CAS号80573-04-2)。其他5-ASA递送系统使用例如pH依赖性延迟释放制剂以在结肠中直接释放足够浓度的5-ASA(Amidon2015)。口服疗法和直肠疗法都有效诱发和维持缓解。每日一次是最佳剂量，并且有超出2400mg/天的显著剂量-反应效应的边缘证据。对具有活性轻度至中度UC的患者进行的系统性综述和荟萃分析将5-ASA与安慰剂进行比较，表明5-ASA显著优于安慰剂(Wang2016a；Wang2016b)。71%的5-ASA患者未能进入临床缓解，相比之下安慰剂患者有83％。还发现5-ASA在维持治疗方面优于安慰剂。41%的5-ASA患者复发，相比之下安慰剂患者有58%。在5-ASA和SASP之间没有发现在诱发缓解的功效方面具有统计学显著性差异(Wang2016a)。然而，发现SASP在维持缓解方面显著优于5-ASA(Wang2016b)。5-ASA作用机理5-ASA剂发挥作用的机制尚不清楚，但是解释5-ASA对多种炎症途径的抑制作用的中心机制可能是由于其抑制核因子κB(NFκB)活化(MacDermott，2000)。已经表明，SASP是NFκB活化的有效抑制剂，能够抑制NFκB依赖性转录，并且由于抑制性κBα(IκBα)磷酸化和随后的降解的抑制而能够防止NFκB的核转位(Wahl，1998；Zhao，2010)。已经证实5-ASA抑制TNFα刺激的NFκB活化、NFκB核转位和IκBα的降解(Kaiser，1999)。NFκB的活化NFκB被认为是属于转录因子(TF)的Rel家族的蛋白质的异源二聚体。属于Rel家族的TF的调控的一个共同特点是它们在细胞质中作为无活性的复合物与一类称为IκB的抑制分子螯合。用不同诱发剂(例如TNFα)处理细胞导致细胞质复合物解离和游离NFκB转位到细胞核。哺乳动物细胞中有两种主要的生化表征形式的IκB蛋白——IκBα和IκBβ。IκBα和IκBβ之间的主要差异在于它们对NFκB活性的不同诱发剂的反应。一类诱发剂通过主要影响IκBα复合物而引起NFκB的快速但瞬时的活化，而另一类诱发剂通过影响IκBα复合物和IκBβ复合物两者而引起NFκB的持久活化。因此，NFκB的总体活化由两个重叠期组成，即由IκBα介导的过渡期和由IκBβ介导的持续期。刺激后，两种IκB的不同行为满足由多种IκB同种型的存在所提示的差异调控的预示。尽管两种主要的IκB同种型与相同的Rel蛋白相互作用，但它们被不同的信号传导途径活化，可能引起非常不同的生理反应。虽然IκBα反应用于立即对瞬时的应激状态作出反应，但通过IκBβ产生的持续反应可用于慢性炎症、感染、应激或分化的状态(Thompson，1995)。4-氨基苯甲酰胺包括甲氧氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.与5-ASA剂组合用于治疗由病理性炎症引起的疾病的用途的式(I)化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180815 EP 18189194.61.与5-ASA剂组合用于治疗由病理性炎症引起的疾病的用途的式(I)化合物



或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中
R1选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R2选自H和C1-C3烷基；
R3、R4、R5和R6独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤素、苯基和苄基，其中任何烷基任选被一个或多个氟取代；
R7选自氢和C1-C3烷基；
R8和R9独立地选自C1-C6烷基，或
R8和R9与它们两者都连接的氮原子一起形成以下部分：
式(II)

；
r为0或1；
R10选自C1-C3烷基和C3-C4环烷基；所述烷基和环烷基任选被羟基、卤素、氰基、COOR12或NHR13取代；
Q选自CHR11、NR11和O；
R11选自氢、C1-C3烷基和C3-C4环烷基；所述烷基和环烷基任选被羟基、卤素、氰基、COOR12或NHR13取代；
R12和R13独立地选自氢、C1-C3烷基和C3-C4环烷基；
当Q为CHR11时，p为1、2或3；并且
当Q选自NR11和O时，p为2或3。


2.根据权利要求1所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R3、R4、R5和R6独立地选自氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、卤素和三氟甲基；
R7选自氢和C1-C3烷基；
R8和R9独立地选自C1-C6烷基，或
R8和R9与它们两者都连接的氮原子一起形成以下部分：
式(II)

；
r为0或1；
R10选自C1-C3烷基和C3-C4环烷基；
Q为CHR11；
R11选自氢和C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


3.根据权利要求1或2所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1选自C1-C3烷基；
R2、R4、R5、R6和R7中的每一个为氢；并且
R8和R9独立地选自C1-C4烷基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(I)化合物选自
4-乙酰氨基-3-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺，
4-丙酰氨基-3-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺，
4-异丁酰氨基-3-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺，
4-乙酰氨基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺，
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-(丙酰氨基)苯甲酰胺，和
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-(异丁酰氨基)苯甲酰胺。


5.根据权利要求4所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式(I)化合物为4-乙酰氨基-3-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述5-ASA剂是能够在体内释放5-ASA或其盐或溶剂化物的制剂。


7.根据权利要求1至5中任一项所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述5-ASA剂选自美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪和巴柳氮。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病是炎性肠病。


9.根据权利要求8所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。


10.根据权利要求8所述的用于用途的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病。

【专利技术属性】
技术研发人员：G·赫德隆，A·比约克，
申请(专利权)人：法玛西尔有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE