前药及其在医学上的应用制造技术

本发明专利技术涉及作为靶向肿瘤的细胞毒性剂的含氮芥取代的哌嗪甲酰胺及其相应的药学上可接受的盐，及其单独使用或与其它癌症疗法联合使用的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前药及其在医学上的应用
本专利技术涉及作为靶向肿瘤的细胞毒性剂的含氮芥取代的哌嗪甲酰胺及其相应的药学上可接受的盐，及其单独使用或与其他癌症疗法联用的方法。
技术介绍
肿瘤选择性前药的使用(即，可通过细胞代谢和/或在肿瘤微环境中被选择性转化为治疗活性化合物的无治疗活性化合物)是一种在针对呈现癌症特异性(如缺氧)的靶向细胞的癌症治疗中已经应用的方法。特别是，仅在低氧肿瘤区室中成为细胞毒性剂的低氧激活的前药(HAPs)被认为是有希望的抗肿瘤药物，特别是在不良预后、药物组合和/或对标准护理治疗产生耐药性的情况下(HunterF等,2016；MistryIN等,2017；PhillipsR,2016；SilvaVLandAl-JamalWT,2017)。由于血管网发育不良，大多数肿瘤，特别是高度侵袭性和/或耐药性的实体肿瘤，呈现或多或少的广泛缺氧区域。具有烷基化基团的HAPs，如氮芥，被设计成通过在缺氧区域内诱导DNA的损伤来选择性地消除缺氧肿瘤中的癌细胞，将它们的细胞毒性活性扩展到由于激活(旁观者效应)时的再分布区域(而在正常组织中只有最小的毒性)之外。在HAPs中，诸如氮芥及其化学衍生物已经在临床前模型中进行了测试(WO2009140553；WO2014031012；BaranNandKonoplevaM,2017)。然而，尚未证实这些化合物在癌症患者或癌症动物模型中的临床功效，至少作为潜在的广谱细胞毒性剂和/或在特定类型的肿瘤中的治疗有用性尚未得到证实。由于对肿瘤缺氧和HAPs的药理学的不完全理解和评估，这些研究可能已经失败。事实上，HAPs的治疗特性实际上取决于它们自身的物理化学特性和肿瘤特异性特性，这些特性使癌细胞对细胞毒性剂本质上敏感(或不敏感)。此外，所述HAPs可能呈现不利的药物特征，如水溶性差、最大耐受剂量低、旁观者效应低、人体需氧还原酶的非机制激活和/或不可口服生物利用。因此，在氮芥中，那些至少在特定癌症如乳腺癌、肺癌和胰腺癌中表现出合适的药物和治疗特性的氮芥是有价值和有用的，特别是当这些特性适用于特定的癌症亚型和/或改善护理标准治疗时。
技术实现思路
在一些方面，本专利技术提供了用于治疗癌症的组合物和方法，包括涉及抗癌药物和免疫疗法的联合疗法和方案，还包括使用含氮芥取代的哌嗪甲酰胺，特别是对称或不对称的含卤代烷磺酸盐的氮芥(haloalkanesulfonatesmustards)(或简单的卤代烷磺酸盐氮芥，如下文所示)。具体而言，本专利技术涉及如下定义的化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体，用于在有需要的患者中治疗乳腺癌、胰腺癌或肺癌的方法中。除非另有说明，否则本专利技术涉及治疗患有乳腺癌、胰腺癌或肺癌的患者的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效剂量的本专利技术化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体。所述方法优选适用于体内存在一种或多种癌症(乳腺癌、胰腺癌、肺癌及其转移性的癌症，或其他类型的癌症，如胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、头颈癌或软组织肉瘤)的患者中，其特征在于具有可检测或以其他方式可检测的低氧区，所述低氧区对施用卤代烷磺酸盐氮芥和/或其代谢物敏感，卤代烷磺酸盐氮芥和/或其代谢物中一个或多个基团在体内缺氧或常氧条件下被修饰，或可通过化学合成获得。在治疗患者之前、期间和之后，可以通过使用非侵入性技术(例如磁共振或放射学)或通过需要分析从患者获得的生物样品的技术(例如肿瘤活检或血液分析)来确定相关的癌症特异性低氧状态，以便通过这些样品中的特定基因表达标准(例如基因标志物)来关联或预测癌症特异性低氧状态。在一些方面，本专利技术中治疗癌症的组合物和方法中的对称或不对称卤代烷磺酸盐氮芥及其盐、溶剂化物或立体异构体具有由式(I)定义的结构：及其盐、溶剂化物或立体异构体，其中：W表示Cl，Br，I，OSO2R3；X表示Cl，Br，I，OSO2R3；和R1、R2和R3各自独立地表示氢或C1-6的烷基。本专利技术的方法和组合物中使用优选式(I)的化合物，优选的化合物是其中R1、R2和R3中的至少一个(但优选为全部)表示C1-6烷基的化合物，更优选其中W是Br或I，X是OSO2Me或Br。此外，R2优选是甲基或乙基，R1是甲基、乙基、丙基或异丙基。例如，优选的式(I)化合物是2-((2-溴乙基)(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2-(甲基磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物11，或Cpd.11)。可以将优选的式(I)化合物定义和分组为在R1和R2的每一个中呈现特定组合的不对称或对称的带有卤代烷磺酸盐氮芥。本专利技术的方法和组合物中使用药学上可接受的盐形式的式(I)化合物，优选的化合物是例如甲磺酸盐。例如，式(I)化合物优选的药学上可接受的盐是2-((2-溴乙基)(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物11Ms或Cpd.11Ms)的甲磺酸盐。式(I)化合物可以是生物活性的和/或在替代式(II)下提供的：其中W、X、R1、R2和R3具有与式(I)相同的一般和优选定义，并且Z可以是NHOH(羟胺)或NH2(胺)。优选的式(I)化合物是2-((2-溴乙基)(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物11)的代谢物或衍生物，其中Z是NHOH(在化合物11c中，或Cpd.11c中)或NH2(在化合物11d中，或Cpd.11d中)。这种优选化合物的新陈代谢可以产生这样的化合物，其中W或X是氯，(或W和X都是氯)，并且可以与特定的细胞成分(如核酸，特别是染色体DNA)反应，从而形成细胞毒性DNA加合物。一般而言，式(I)(或式(II))化合物对人癌细胞(包括存在于癌症缺氧区的细胞)产生缺氧依赖性细胞毒性。这种细胞毒性可以在从乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、头颈癌和软组织肉瘤中发现、分离或选择的癌细胞中进行评估。这种癌细胞可以来源于来自活检组织、肿瘤球体或已建立的癌细胞系的原发性癌细胞，所述已建立的癌细胞系可以在体外或离体进行测试(例如作为小鼠癌症模型中的异种移植物)。鉴于本专利技术中提供的式(I)(或式(II))化合物的实验特征，可以将所述化合物施用给具有低氧肿瘤细胞的受试者，所述低氧肿瘤细胞是使用合适的体内或体外技术建立的，例如使用特定的标记物、示踪剂和/或源自肺、胰腺或乳腺的癌细胞。本专利技术的方法和组合物中的式(I)(或式(II))化合物可以根据与在低氧条件下测定的生物活性相关的标准，与在常氧条件下观察到的(或不依赖于氧的存在)标准相比或不同而进一步定义。例如，这样的标准可以是低氧细胞毒性比(HCR)，其可以在体外使用肿瘤活检或癌细胞系来测量(例如在选自乳腺癌细胞、肺癌细胞、胰腺癌细胞、胃肠癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、脑癌细胞、头颈癌细胞和/或软组织肉瘤细胞的人类癌细胞中，特别是当呈现低氧区域时，如上所述)，并且包含在一个范围内(例如在2-250、5-250之间，或者任何中间范围，例如5-150或者4-190)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种应用在治疗乳腺癌、胰腺癌或肺癌的方法中的具有下述式(I)结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180530 EP 18175264.31.一种应用在治疗乳腺癌、胰腺癌或肺癌的方法中的具有下述式(I)结构的化合物：



或其盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
W表示Cl、Br、I、OSO2R3；
X表示Cl、Br、I、OSO2R3；和
R1、R2和R3各自独立地表示氢或C1-6的烷基；
所述化合物在选自乳腺癌细胞、肺癌细胞和/或胰腺癌细胞的人癌细胞中发挥缺氧依赖性细胞毒性。


2.根据权利要求1中所述用途的式(I)化合物，其中，R1表示C1-6的烷基。


3.根据权利要求1或2中所述用途的式(I)化合物，其中，R2表示C1-6的烷基。


4.根据权利要求2或3中所述用途的式(I)化合物，其中，R3表示C1-6的烷基。


5.根据权利要求2或3中所述用途的式(I)化合物，其中，W是Br或I，X是OSO2Me或Br。


6.根据权利要求4或5中所述用途的式(I)化合物，其中，R2是甲基或乙基，R1是甲基、乙基、丙基或异丙基。


7.根据权利要求6中所述用途的式(I)化合物，其中，所述化合物选自：
2-((2-溴乙基)(5-(4-甲基哌嗪-l-羰基)-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物9)；
2-((2-溴乙基)(5-(4-乙基哌嗪-l-羰基)-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物11)；
2-((2-溴乙基)(5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物13)；
2-((2-溴乙基)(2-(乙基磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-l-羰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物15)；
2-((2-溴乙基)(5-(4-乙基哌嗪-l-羰基)-2-(乙基磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物17)；和
2-((2-溴乙基)(2-(乙基磺酰基)-5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物19)。


8.根据权利要求6中所述用途的式(I)化合物，其中，所述化合物是2-((2-溴乙基)(5-(4-乙基哌嗪-l-羰基)-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物11)。


9.根据前述任一项权利要求中所述用途的式(I)化合物，其中，所述化合物是上述化合物的药学上可接受的盐。


10.根据权利要求9中所述用途的式(I)化合物，其中，所述药学上可接受的盐是甲磺酸盐。


11.根据权利要求10中所述用途的式(I)化合物，其中，所述化合物是2-((2-溴乙基)(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(化合物11Ms)的甲磺酸盐。


12.根据前述任一项权利要求中所述用途的式(I)化合物，其中，式(I)的化合物还在选自胃肠道癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、脑癌细胞、头颈癌细胞和软组织肉瘤细胞的人癌细胞中发挥缺氧依赖性细胞毒性。


13.根据前述任一项权利要求中所述用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿恩·海耶里克，苏菲·德舒梅克，索菲·蒂奥洛伊，多米尼克·瑟萨戈，菲力浦·朗班，
申请(专利权)人：康维尔特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE