受控的药物释放制剂制造技术

药物制剂剂型(1)，其具有被至少一个壳(3)包封的核(2)并且包含至少一种活性药物成分(4)，其中所述至少一种活性药物成分(4)嵌入在所述制剂剂型(1)的核(2)中，优选地其中所述核(2)由包含所述活性药物成分(4)的基于木葡聚糖(5)的基质形成，并且其中所述壳(3)是pH响应性包衣。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】受控的药物释放制剂
本专利技术涉及药物制剂剂型，其特别用于经口施用待选择性递送至结肠的活性药物成分，以及制备这样的药物制剂剂型的方法和适合于相应剂型的剂量方案。
技术介绍
WO-A-2015158771公开了包含木葡聚糖与植物或动物蛋白的协同组合的组合物，其可用于治疗肠道疾病。提出了基于木葡聚糖(xyloglucan)、豌豆蛋白质或明胶的用于治疗腹泻的片剂。US-A-2017088557描述了用于制备利福昔明τ的方法，利福昔明τ是用于治疗旅行者腹泻、肠易激综合症和肝性脑病的抗生素，包含所述利福昔明形式以及典型制剂成分例如微晶纤维素、HPMC、硬脂酸甘油酯、羟乙酸淀粉钠的药物组合物，及其用于治疗炎症和感染的用途。WO-A-2007122374公开了包含第一材料和第二材料的混合物的延迟释放包衣，所述第一材料选自淀粉；直链淀粉；支链淀粉；壳聚糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；茁霉多糖(pullulan)；卡拉胶；硬葡聚糖；几丁质；凝胶多糖和果聚糖，并且所述第二材料的pH阈值为约pH5或更高，其用于将药物从核靶向施用至肠，特别是结肠。US-A-2018000740公开了在经口施用后将药物化合物释放到结肠的药物颗粒。颗粒包含：包含药物化合物的核；包围所述核的内包衣，其中所述内包衣包含对存在于结肠菌群中的一种或更多种酶的酶消化敏感的可药用多糖；以及包围所述内包衣的外包衣，其中所述外包衣包含在上胃肠道pH下稳定但是在pH>6下可溶解的聚合物。颗粒的核还可包含赋形剂，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其组合。颗粒可包含用于治疗结肠疾病(例如艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、结肠癌和克罗恩病)的药物组合物。Paulraj等人在“Bioinspiredcapsulesbasedonnano-cellulose,xyloglucanandpectin–Theinfluenceofcapsulewallcompositiononpermeabilityproperties”(ActaBiomaterialia69(2018)196–205)中给出了一项研究，其中使用纤维素纳米原纤维和木葡聚糖-淀粉样蛋白或者纤维素纳米原纤维、木葡聚糖-淀粉样蛋白和苹果果胶作为各层的材料通过逐层过程构建了空心微胶囊。已经发现，取决于电解质的浓度，相应的壁结构对于诸如右旋糖酐的系统是选择性可渗透的，并且预期了相应微胶囊用于药物目的的用途是未来应用。Mishra等人(IntJPharmSci,3(1),139–142)描述了罗望子籽多糖作为片剂基质的用途，并且在体外测试中研究了布洛芬的释放。在大鼠盲肠内容物的存在下，布洛芬的释放加速。Svagan等人在“Rhamnogalacturonan-IBasedMicrocapsulesforTargetedDrugRelease”(PLOSONE,2016年12月19日)中公开了用于基于通过二异氰酸酯交联的鼠李聚糖半乳糖醛酸-I来制备微胶囊的方法，并且提供了相应微胶囊可以摄取模型系统的证据以及微胶囊在相应酶促条件下释放的证据。Yoo等人(ArchPharmResVol28,6,p736-742)描述了去半乳糖基化木葡聚糖用于吲哚美辛的持续释放的用途。通过用β-半乳糖苷酶处理木葡聚糖除去了末端的半乳糖残基，导致聚合物的流变学和胶体性质发生变化。去半乳糖基化木葡聚糖表现出热可逆的溶胶-凝胶转变，这是用未经修饰的木葡聚糖无法观察到的特性(Brun-Graeppi,AmandaK.AndriolaSilvaetal.2010.“StudyontheSol–GelTransitionofXyloglucanHydrogels.”CarbohydratePolymers80(2):555–62)。将去半乳糖基化木葡聚糖与吲哚美辛混合并使其形成水凝胶。将水凝胶珠粒干燥并且用EudragitL100包被。如通过模拟胃通过的体外实验所示，所获得的制剂主要在小肠中释放吲哚美辛。WO-A-2012038898公开了通过胃耐性微粒获得的包含利福昔明的胃耐性片剂，特征在于其在1.5至4.0的pH值下抑制利福昔明释放，并且在5.0至7.5的pH值下允许其释放，其获取方法及其在治疗和预防直接或间接源自炎性肠病的疾病中的用途。活性药物成分嵌入在多种成分的基质中，包括二氧化硅、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、滑石、二氧化钛、氧化铁、微晶纤维素、硬脂酸镁等。所述片剂可提供有基于羟丙基甲基纤维素和二氧化钛的膜包衣。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供并提出新的药物制剂剂型，其用于口服/经口施用并且允许活性药物成分(activepharmaceuticalformulation，API)的靶向释放，特别是在结肠中，包括目的是免疫调节或免疫抑制或者建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群的平衡或下胃肠道的生理状况的情况。所提出的药物制剂剂型是核-壳型片剂，其包含被至少一个壳包封的核和至少一种活性药物成分，其中所述至少一种活性药物成分嵌入在所述药物制剂剂型的所述核中。根据本专利技术，所述核和壳中的至少一种至少部分地基于木葡聚糖。优选地，所述核由包含所述活性药物成分的基于木葡聚糖或基本上由木葡聚糖组成的基质形成。因此，木葡聚糖在用于口服/经口施用的固体药物剂型中充当赋形剂和/或添加剂，所述固体药物剂型包括片剂，例如压制片剂或模制片剂，其可以是未包衣的、膜包衣的或糖包衣的，以控制和靶向递送活性药物成分，以在胃肠道(包括结肠)中进行局部治疗。此外，所述壳是pH响应性包衣，并且如果仅在壳中，则所述木葡聚糖优选地应在形成pH响应性包衣的层中，或者应在pH响应性包衣内侧的包衣层中。因此，本专利技术需要使用木葡聚糖作为基质形成材料，以用于制造其中物理地嵌入有活性药物成分(API)的固体剂型，例如片剂。当与肠液接触时，木葡聚糖基质或包衣不会崩解，而是缓慢形成阻碍API释放的高黏性凝胶样溶液或胶质团块。当剂型到达结肠时，木葡聚糖被微生物群消化，触发API的释放。因此，实现了将API或药物特异性递送至结肠，引起了有效的API靶向。木葡聚糖是植物细胞壁来源的多糖。使用了从罗望子(Tamarindusindica)籽纯化的木葡聚糖品质，但是也可以使用其他植物来源的材料。木葡聚糖表现为被多种拟杆菌属(Bacteroides)物种消化，这是肠道微生物组中最丰富的属。为了使木葡聚糖在到达结肠之前与肠液的接触最小化并进一步降低API的过早释放，用在至少6.8的pH下溶解的pH响应性膜包被剂型。用作API的嵌入基质材料的木葡聚糖与pH敏感性膜包衣的组合产生了冗余的释放控制机制，旨在优化API的治疗指数。包衣设计成在所有情况下在小肠中均发生的弱酸性至中性pH下溶解，以绝对确保在剂型到达结肠之前除去膜。包衣溶解后，木葡聚糖的不崩解而是形成高黏性团块的特性阻碍了在小肠中否则将会过早发生的API释放。只有通过结肠菌群消化木葡聚糖才能触发API的释放，这提供了高效的活性成分或药物靶向。仅依靠p本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物制剂剂型(1)，其具有被至少一个壳(3)包封的核(2)并且包含至少一种活性药物成分(4)，/n其中所述至少一种活性药物成分(4)嵌入在所述制剂剂型(1)的核(2)中或形成所述核(2)，/n其中所述壳(3)包含pH响应性包衣，/n并且其中所述核(2)和所述壳(3)中的至少一种是基于木葡聚糖的。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180906 EP 181928524;20181213 EP 1821218631.药物制剂剂型(1)，其具有被至少一个壳(3)包封的核(2)并且包含至少一种活性药物成分(4)，
其中所述至少一种活性药物成分(4)嵌入在所述制剂剂型(1)的核(2)中或形成所述核(2)，
其中所述壳(3)包含pH响应性包衣，
并且其中所述核(2)和所述壳(3)中的至少一种是基于木葡聚糖的。


2.根据权利要求1所述的药物制剂剂型(1)，其中所述至少一种活性药物成分(4)嵌入在所述药物制剂剂型(1)的核(2)中，其中所述核(2)由含有所述活性药物成分(4)的基于木葡聚糖(5)的基质形成，
和/或其中所述核是相对密度为至少0.7、优选至少0.75或至少0.8的单个实心压制核；
和/或其中所述核和/或整个药物制剂剂型在最小直径方向上的平均直径为至少3mm，优选至少4mm，更优选至少4.5或5mm；
和/或其中所述核和/或整个药物制剂剂型的压碎力为至少25N，优选至少40N，更优选至少100N。


3.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述壳(3)包含至少一种基于木葡聚糖(5)的或不含木葡聚糖(5)的pH响应性包衣形式的外层，以及如果所述外层不含木葡聚糖(5)的话，至少一种基于木葡聚糖(5)的内层。


4.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中其适合于经口施用并且用于活性药物成分在结肠中的靶向释放，并且其中所述壳(3)包含至少一种仅在大于6.5、优选至少6.7、更优选至少6.8的pH下溶解的pH响应性包衣，或由其组成。


5.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述壳(3)、特别是其至少一种pH响应性包衣是基于合成聚合物和/或生物聚合物或其混合物的，优选基于阴离子丙烯酸酯共聚物，优选基于以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸为基础的阴离子共聚物，其中优选地游离羧基与酯基的比例为1:5至1:10，优选1:10，其中优选地所述阴离子丙烯酸酯共聚物的重均摩尔质量(Mw)为200’000至400’000g/摩尔，优选250’000至300’000g/摩尔。


6.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述壳(3)、特别是其至少一种pH响应性包衣由阴离子丙烯酸酯共聚物、优选以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸为基础的阴离子共聚物与比例小于25％的另外添加剂的混合物组成，其中优选地游离羧基与酯基的比例为1:5至1:10，优选1:10，其中优选地所述阴离子丙烯酸酯共聚物的重均摩尔质量(Mw)为200’000至400’000g/摩尔，优选250’000至300’000g/摩尔，所述另外的添加剂优选地选自：聚氧乙烯及其衍生物；阴离子表面活性剂，特别是月桂基硫酸钠；滑石；染料，特别是氧化铁(III)；稳定剂，特别是柠檬酸三乙酯。


7.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述至少一种pH响应性包衣或整个外壳(3)的干包衣量为1至10，优选2.5至6mg/cm2。


8.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中提供了仅一种单一包封pH响应性包衣(3)以形成所述壳(3)。


9.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述核(2)的基质基本上或完全由木葡聚糖(5)组成，其中优选地所述木葡聚糖(5)获自罗望子(Tamarindusindica)籽和/或是冷水可溶的和/或是无定形的，
和/或其中用作原料的所述木葡聚糖的颗粒尺寸(d5...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治斯·伊玛尼迪斯，迈克尔·兰斯，乔治·利普斯，沃莱里亚·帕雷德斯，
申请(专利权)人：瑞士西北应用科学与艺术大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH