【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物递送的多孔的、生物可吸收的、不透射线的栓塞微球通过引用任何优先权申请的结合本申请要求2018年8月20日提交的美国临时申请号62/734,067和2018年11月14日提交的美国临时申请号62,767,293的优先权权益，这些申请通过引用整体结合于此。背景
本公开的实施方案大体上涉及用于栓塞动脉干预的方法、材料和装置，并且更特别地涉及通过不透射线的生物可吸收的微球用于靶标组织中血液循环的时控栓塞闭塞的方法和装置。栓塞治疗装置和试剂包括金属栓塞线圈、塞、凝胶泡沫、聚合物胶、海绵、可脱性球囊、油、醇和颗粒状聚合物栓塞剂。这些可以例如用于控制出血，在手术操作之前或期间防止失血，限制或阻断向肿瘤、血管畸形或其他组织部位的血液供应。在过去的十年中，在治疗性栓塞疗法的开发中并且特别是在球形微粒或珠的使用中，取得了实质性的改善。颗粒状栓塞剂(诸如微球)可以例如用于微创操作，以在其中通常在X射线引导下通过插入脉管系统中的引导导管递送栓塞颗粒以引导部署到靶标部位(其可以是肿瘤或血管畸形)的应用中限制或阻断血液供应。实例包括子宫肌瘤、癌性肿瘤(即肝细胞癌或HCC)、出血(例如，在流血的创伤期间)和动静脉畸形(AVM)、瘘和动脉瘤等。用于临床应用的颗粒通常悬浮在不透射线的造影溶液中，并且经由注射器注射通过血管导管递送。球形微粒(术语球形微粒、球形微珠和简单地微珠在本文中通常可互换使用)通常优选用于肿瘤栓塞，因为球形颗粒可以提供更精确和均匀的尺寸、更好的定位控制以及用以更深地渗透到脉管系统...
【技术保护点】
1.栓塞球形微粒，所述栓塞球形微粒包含：/n具有至少一种不透射线的含碘组分和至少一种橡胶样组分的共聚物材料；/n其中所述橡胶样组分包括Tg低于约37℃的生理温度的聚合物材料，所述橡胶样组分包含低聚的PEG、PCL、PTMO、PTMC或其组合；并且/n其中所述不透射线的组分包含含卤代苯基的单体或低聚物单元。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20180920 US 62/734,067;20181114 US 62/767,2931.栓塞球形微粒，所述栓塞球形微粒包含：
具有至少一种不透射线的含碘组分和至少一种橡胶样组分的共聚物材料；
其中所述橡胶样组分包括Tg低于约37℃的生理温度的聚合物材料，所述橡胶样组分包含低聚的PEG、PCL、PTMO、PTMC或其组合；并且
其中所述不透射线的组分包含含卤代苯基的单体或低聚物单元。
2.根据权利要求1所述的栓塞球形微粒，其中所述共聚物材料包含通过对水解具有不同亲和力的两种或更多种不同的化学键连接的单体或低聚物单元，使得所述不同的化学键具有不同的体内水解降解速率。
3.根据权利要求1或2所述的栓塞球形微粒，其中所述共聚物材料的水解降解速率由较快降解化学键和较慢降解化学键的相对量控制。
4.根据权利要求3所述的栓塞球形微粒，其中快速降解化学键与缓慢降解化学键的比率在约100∶1至约1∶100的范围内。
5.根据权利要求3或4所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒的体内溶解在一分钟至几年的范围内。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述不透射线的含碘组分与所述橡胶样组分的比率为约10∶1至约1∶10。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述共聚物包含具有不同亲水性和对在水或生物相关的液体介质中的溶胀具有不同亲和力的多于一种橡胶样组分，并且其中具有不同亲水性/溶胀能力的两种不同的橡胶样组分之间的比率在约100∶1至约1∶100的范围内。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒水合至完全水合状态的约80％-90％在与液体水性介质接触后1至3分钟内发生。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述共聚物包含具有不同水解降解速率的多于一种橡胶样组分，并且其中快速降解橡胶样组分和缓慢降解橡胶样组分之间的比率在约100∶1至1∶100的范围内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒具有内部和/或外部孔隙，并且其中所述孔隙由于快速降解化学键的分解和由所述分解导致的一种或多种挥发物的释放而在微粒形成后产生，任选地所述一种或多种挥发物形成孔和/或“逸出”通道。
11.根据权利要求10所述的栓塞球形微粒，其中所述挥发物是二氧化碳。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒具有内部和/或内部/外部孔隙，并且其中所述孔隙通过在微粒形成期间掺入致孔剂材料并且随后从形成的微粒中消除所述致孔剂而产生。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒是高度可压缩的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒是高度回弹的，并且其中在压缩释放后，所述微粒能够恢复到原始形状和尺寸，或者恢复到原始直径的约90％-100％。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的栓塞球形微粒，其中共聚物材料的所述橡胶样组分包含PEG、PCL、PTMO、PTMC或其组合中的一种或多种的低聚物或大分子单体。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述不透射线的含碘组分包含I2DTE、I2DAT、PrD-二I2DAT或其组合中的一种或多种的单体、低聚物和/或大分子单体。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述不透射线的含碘组分包含具有以下结构的重复单元：
其中n是1至18的整数。
18.根据权利要求16所述的栓塞球形微粒，其中所述不透射线的含碘组分包含PrD-二I2DAT。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的栓塞球形微粒，
其中所述微粒包含至少两种不同的组成共聚物的共混物，所述组成共聚物中的每一种都包含具有一定量的碳酸酯键和一定量的草酸酯键的主要聚合物链；并且
其中两种组成共聚物在草酸酯键的量相对于碳酸酯键的量方面大体上不同，使得所述两种组成共聚物中的一种在体内以高于另一种组成共聚物的速率水解降解，从而导致所述微粒的多步或分阶段降解。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒还包含一种或多种治疗剂。
21.根据权利要求20所述的栓塞球形微粒，其中所述微粒被配置成递送所述一种或多种治疗剂并且实现所述一种或多种治疗剂的受控释放。
22.根据权利要求20或21所述的栓塞球形微粒，其中所述一种或多种治疗剂选自由以下各项组成的组：顺铂、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、纳武单抗/派姆单抗、伊匹单抗、白介素-2及其组合和类似物。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的栓塞球形微粒，其中所述治疗剂扩散到所述微粒的孔中。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的栓塞球形微粒，其中将所述治疗剂包封在所述微粒中。
技术研发人员：卢博夫·卡巴诺夫，露丝·索萨，欧内斯特·G·巴卢卡，杰西卡·艾利，玖安·姚，伊丽莎白·尼塞勒，杜加达斯·波利卡尔，
申请(专利权)人：雷瓦医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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