一种纳曲酮二元皮下植入剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种纳曲酮二元皮下植入剂及其制备方法。该纳曲酮二元皮下植入剂包括A组分和B组分，其中A组分为纳曲酮分散剂，包括纳曲酮活性成分、分散剂和粘合剂；B组分为纳曲酮缓释剂，包括纳曲酮活性成分和药学上可接受的缓释载体。纳曲酮活性成分为纳曲酮化合物超微粉和/或其药学上可接受的盐超微粉。该纳曲酮二元皮下植入剂不仅起效快，而且释放周期长达9个月(大于270天)，而且释放度完好，有效地解决了纳曲酮缓释植入剂起效慢导致患者在戒毒时间窗内毒瘾发作导致依从度差的问题，使治疗效果得到明显的提高。

【技术实现步骤摘要】
一种纳曲酮二元皮下植入剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种纳曲酮二元皮下植入剂及其制备方法。
技术介绍
纳曲酮，别名纳屈酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、环丙甲羟二氢吗啡酮、纳曲酮(游离碱)或17-(环丙甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮；分子式为C20H23NO4，分子量为341.4，结构式如下：纳曲酮是阿片受体桔抗剂，与纳洛酮的作用相似，能明显地减弱或完全阻断阿片受体，甚至反转由静脉注射阿片类药物所产生的作用。盐酸纳曲酮主要用于对已解除阿片类药物毒瘾者的康复期的辅助治疗，使戒除阿片瘾者能维持正常生活，防止或减少复吸。纳曲酮的副作用非常小，因此也是一种非常有潜力和有效的药物；但是，其在临床上使用时效果并不理想，这主要因为成瘾患者每天服药导致依从性差。中国专利文献CN200610152903.7公开了一种纳曲酮的长效缓释制剂，其由纳曲酮和聚乳酸组成的微球经压片包衣制成，所用的聚乳酸的平均分子量为15-35万道尔顿，外层用聚乳酸将纳曲酮和聚乳酸组成的微球进行包衣，避免了药物突释现象的出现，获得了缓慢释放的效果。中国专利文献CN201110457641.6公开了一种纳曲酮长效植入剂，该长效纳曲酮植入剂含有聚乳酸和纳曲酮，其为微粒压片包衣结构，微粒经压片制成的缓释微丸，缓释微丸内含有聚乳酸和纳曲酮，缓释微丸内聚乳酸和纳曲酮的重量份比为1:1-2，包衣层为DL-聚乳酸。曲普瑞林微球的制备及质量控制(龙镭等，湖北民族学院学报，2011，2:28)公开了曲普瑞林微球的制备工艺研究，采用明胶水溶液与曲普瑞林混合液为内水相，注入一定浓度的PVA(用聚乙烯醇)溶液中，高速搅拌进行乳化，然后干燥获得缓释微球。硕士研究论文《聚乳酸微球的制备与研究》(兰婷，西北大学，2007)对盐酸乌拉地尔PLLA(左旋聚乳酸)缓释微球的制备进行了研究，对制备工艺中的参数进行了筛选考察，其中用盐酸乌拉地尔PLLA微球包裹外膜的方法解决了药物的突释问题，即在载药微球上分别包裹壳聚糖外膜和壳聚糖+海藻酸钠外膜，得到A,B两种微球；将A,B两种微球和未包裹外膜的载药微球C在相同条件下做体外释放性能的测试，释药平缓，解决了药物“突释”的问题。在纳曲酮长效植入剂的研究过程中，我们发现纳曲酮长效植入剂存在起效慢、不能迅速达到药物治疗所需的血-药浓度的问题，导致患者在戒毒时间窗内毒瘾发作，进而影响了病人的接受度和治疗效果。但是，增加给药量在解决上述问题的同时，又将带来一系列的副作用。
技术实现思路
为了解决现有的纳曲酮缓释剂起效慢、不能迅速达到治疗窗的血药浓度的问题，本专利技术提供了一种纳曲酮二元皮下植入剂及其制备方法，该二元皮下植入剂不仅能够迅速达到治疗窗的血药浓度，而且缓释时间长、药物释放完成度好，因此可以有效提高患者的药物依从性，进而保证治疗效果。研究过程中，我们发现纳曲酮分散植入剂能迅速提高纳曲酮在动物(或人)体内的血-药浓度，并可维持一周左右。基于此研究发现，我们将长效植入剂(缓释剂)和分散植入剂制备成复合剂(即二元植入剂)，其克服了二者分别存在的弊端，优势明显，该二元植入剂不仅能使药物迅速起效，而且长期维持有效的血-药浓度。为了实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案来实现的：第一方面，本专利技术提供一种纳曲酮二元皮下植入剂，包括A组分和B组分，其中A组分为纳曲酮分散剂，包括纳曲酮活性成分、分散剂和粘合剂；纳曲酮活性成分、分散剂和粘合剂三者质量比为1:0.4-0.9:0.2-0.8，优选为1:0.5-0.9:0.3-0.7，更优选为1:0.6-0.75:0.4-0.6,例如为1：0.65：0.5或1：0.7：0.4；B组分为纳曲酮缓释剂，包括纳曲酮活性成分和药学上可接受的缓释载体，纳曲酮活性成分和所述缓释载体二者质量比为1:0.5-2，优选为1:0.6-1.5，更优选为1:0.9-1.1，例如为1：0.8、1：1.2或1：1.8；A组分与B组分的质量比为1:3-6，优选为1:4-5，例如为1：3.5、1：4.5或1：5；所述纳曲酮活性成分为纳曲酮化合物超微粉和/或其药学上可接受的盐超微粉。本专利技术上述纳曲酮二元皮下植入剂中，所述缓释载体包括壳聚糖和聚乳酸，壳聚糖和聚乳酸的质量比为1:0.2-1.0，优选为1:0.3-0.8，更优选为1:0.4-0.6，例如为1：0.7或1：0.9；优选地，所述聚乳酸的分子量为1.8-40万，优选为2-10万，例如为4万、6万、9万、15万、26万、31万或38万；和/或，所述壳聚糖的分子量为1-60万，优选为10-30万，例如为5万、8万、16万、23万、36万、45万或55万。上述纳曲酮二元皮下植入剂中，所述分散剂为可压性淀粉CS(或预胶化淀粉)；和/或，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(或交联聚维酮PVPP)，优选为5-10wt％例如6wt％或8wt％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液。上述纳曲酮二元皮下植入剂中，所述纳曲酮二元皮下植入剂还包括润滑剂，所述润滑剂的质量为相对于A组分和B组分的质量之和的0.05-2wt％，优选为0.08-1.2wt％，例如为0.06wt％、0.1wt％、0.3wt％、0.6wt％、0.8wt％或1.1wt％，所述润滑剂优选为硬脂酸镁。上述纳曲酮二元皮下植入剂中，所述纳曲酮超微粉一般平均粒径≤15μm，例如粒径为100-800nm，优选为300-500nm，例如为200nm、350nm或450nm,更优选；所述纳曲酮药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐，其中无机盐选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的至少一种；有机盐选自乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、双羟基萘酸盐、2-氧代丙酸盐、2-丁烯二酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐中的至少一种；优选地，所述纳曲酮药学上可接受的盐超微粉的粒径为100-800nm，更优选为300-500nm。第二方面，本专利技术提供一种上述纳曲酮二元皮下植入剂的制备方法，包括如下步骤：A.制备纳曲酮活性成分超微粉：将纳曲酮制成纳曲酮活性成分超微粉，例如用球磨机；B.制备纳曲酮分散剂：将纳曲酮超微粉和分散剂(优选为可压性淀粉CS)充分混匀，然后加入粘合剂(优选为浓度为5-10wt％(例如为6wt％或8wt％)的聚乙烯吡咯烷酮PVP的乙醇溶液，在使用乙醇溶液的情况下，粘合剂的用量按聚乙烯吡咯烷酮计)充分混合,制成软材,然后过筛制成颗粒，整粒，得到纳曲酮分散剂；C.制备纳曲酮缓释微球：将步骤A制备的纳曲酮活性成分超微粉与药学上可接受的缓释载体(优选地，所述缓释载体包括壳聚糖CTS和聚乳酸PLA)溶于有机溶剂(所述有机溶剂优选包括二氯甲烷和/或氯仿)中，搅拌形成微球，过滤，干燥，得到纳曲酮缓释微球；D.压片：将步骤B制备的纳曲酮分散剂和步骤C制备的纳曲酮缓释微球充分混合、压片，得到纳曲酮二元植入剂裸片(裸片每片重例如200-1000mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳曲酮二元皮下植入剂，其特征在于，包括A组分和B组分，其中A组分为纳曲酮分散剂，包括纳曲酮活性成分、分散剂和粘合剂；纳曲酮活性成分、分散剂和粘合剂三者质量比为1:0.4-0.9:0.2-0.8，优选为1:0.5-0.9:0.3-0.7，更优选为1:0.6-0.75:0.4-0.6；/nB组分为纳曲酮缓释剂，包括纳曲酮活性成分和药学上可接受的缓释载体，纳曲酮活性成分和所述缓释载体二者质量比为1:0.5-2，优选为1:0.6-1.5，更优选为1:0.9-1.1；/nA组分与B组分的质量比为1:3-6，优选为1:4-5；/n所述纳曲酮活性成分为纳曲酮化合物超微粉和/或其药学上可接受的盐超微粉。/n

【技术特征摘要】
1.一种纳曲酮二元皮下植入剂，其特征在于，包括A组分和B组分，其中A组分为纳曲酮分散剂，包括纳曲酮活性成分、分散剂和粘合剂；纳曲酮活性成分、分散剂和粘合剂三者质量比为1:0.4-0.9:0.2-0.8，优选为1:0.5-0.9:0.3-0.7，更优选为1:0.6-0.75:0.4-0.6；
B组分为纳曲酮缓释剂，包括纳曲酮活性成分和药学上可接受的缓释载体，纳曲酮活性成分和所述缓释载体二者质量比为1:0.5-2，优选为1:0.6-1.5，更优选为1:0.9-1.1；
A组分与B组分的质量比为1:3-6，优选为1:4-5；
所述纳曲酮活性成分为纳曲酮化合物超微粉和/或其药学上可接受的盐超微粉。


2.根据权利要求1所述的纳曲酮二元皮下植入剂，其特征在于，所述缓释载体包括壳聚糖和聚乳酸，壳聚糖和聚乳酸的质量比为1:0.2-1.0，优选为1:0.3-0.8，更优选为1:0.4-0.6；
优选地，所述聚乳酸的分子量为1.8-40万，优选为2-10万；和/或，所述壳聚糖的分子量为1-60万，优选为10-30万。


3.根据权利要求1或2所述的纳曲酮二元皮下植入剂，其特征在于，所述分散剂为可压性淀粉(CS)；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，优选为5-10wt％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的纳曲酮二元皮下植入剂，其特征在于，所述纳曲酮二元皮下植入剂还包括润滑剂，所述润滑剂的质量为相对于A组分和B组分的质量之和的0.05-2wt％，优选为0.08-1.2wt％，优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的纳曲酮二元皮下植入剂，其特征在于，所述纳曲酮超微粉的粒径为100-800nm，优选为300-500nm；和/或，所述纳曲酮药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐，其中无机盐选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的至少一种；有机盐选自乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、双羟基萘酸盐、2-氧代丙酸盐、2-丁烯二酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐中的至少一种；优选地，所述纳曲酮药学上可接受的盐超微粉的粒径为100-800nm。


6.一种权利要求1-5中任一项所述的纳曲酮二元皮下植入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A.制备纳曲酮活性成分超微粉：将纳曲酮制成纳曲酮活性成分超微粉，例如用球磨机；
B.制备纳曲酮分散剂：将纳曲酮活性成分超微粉和分散剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明，韩笑，马泽宇，梁永刚，
申请(专利权)人：北京佗林医药科技有限公司，朔州锦益康自愿戒毒医院，
类型：发明
国别省市：北京;11