三肽以及代谢、心血管和炎性病症的治疗制造技术

本公开提供了一种治疗NAFLD、NASH以及动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三肽以及代谢、心血管和炎性病症的治疗相关申请的交叉引用本申请要求2018年8月10日提交的美国序列号62/717,546的优先权。上述申请的全部内容并入本文中。
技术介绍
“非酒精性脂肪肝病(NAFLD)”在世界范围内越来越普遍，尤其是在西方国家。在美国，它是慢性肝病的最常见形式，影响估计8000万到1亿人。非酒精性脂肪肝病为影响很少喝酒或不喝酒的人的一系列肝脏疾患的概括性术语。顾名思义，非酒精性脂肪肝病的主要特征为肝细胞中储存了太多的脂肪。肝脏中含有一些脂肪是正常的。然而，如果超过5％-10％的肝脏重量是脂肪，那么这种情况称为脂肪肝(脂肪变性)。NAFLD的更严重形式称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH使肝脏肿胀并受损。NASH倾向于在过重或肥胖或患有糖尿病、高胆固醇或高甘油三酯或炎性疾患的人中发展。NASH是疾病的一种潜在严重形式，标志为肝细胞气球样变和肝炎，这可进展为瘢痕形成和不可逆损害。
技术实现思路
本公开的第一方面提供了用于治疗炎症疾病、代谢疾病和/或心血管疾病的方法，所述方法包括向患有炎症疾病、代谢疾病和/或心血管疾病中的一者或多者的受试者施用治疗有效量的甘氨酸或含甘氨酸的三肽分子。在各个实施方案中，含甘氨酸的三肽分子可包括DT-109(Gly-Gly-Leu)和DT-110(Gly-Gly-dLeu)中的一者或多者。在各个实施方案中，代谢疾病是指一组确定的病症，其中发生代谢错误、代谢不平衡或代谢欠佳。如本文所描述的代谢疾病还包括可通过调节代谢来治疗的疾病，不过疾病本身可能是或可能不是由特定代谢缺陷引起。此类代谢疾病可涉及例如葡萄糖和脂肪酸氧化路径。如本文所用，“代谢病症”或“代谢疾病”是指以代谢功能改变或紊乱为特征的疾患。“代谢性”和“代谢”为本领域中熟知的术语并且通常包括活有机体内发生的整个系列的生物化学过程。代谢和心血管疾病包括但不限于肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征、血脂异常、冠心病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样化血栓性中风、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高脂肪酸血症(hyperfattyacidemia)或代谢综合征或它们的组合。血脂异常可为高脂血症。高脂血症可为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症与高甘油三酯血症两者。NAFLD可为肝性脂肪变性或脂肪性肝炎。糖尿病可为2型糖尿病或2型糖尿病伴血脂异常。在各个实施方案中，本文所呈现的方法适用于与身体、循环或各种器官(例如肝脏)内的葡萄糖调控异常和/或脂质累积有关的代谢疾病，以及由其产生的病理后遗症，例如(非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血糖症、糖尿病前期、糖尿病(I型和II型)、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征以及糖尿病性血脂异常。代谢疾病、病症或疾患可以许多物理症状为特征。可使用本文所描述的甘氨酸三肽分子和方法来预防、治疗、改善或以其他方式调节本领域技术人员已知的与代谢疾病、病症或疾患有关的任何症状。在某些实施方案中，症状可为但不限于以下中的任一者：尿液产生过量(多尿)、过度口渴和流体摄入增加(烦渴)、视觉模糊、原因不明的体重减轻以及昏睡。在某些实施方案中，炎性疾病、病症或疾患包括但不限于主动脉瓣狭窄、冠状动脉疾病(CAD)、阿茨海默氏病(Alzheimer'sDisease)以及血栓栓塞性疾病、病症或疾患。某些血栓栓塞性疾病、病症或疾患包括但不限于中风、血栓形成、心肌梗塞以及周围性血管疾病。在某些实施方案中，使用本文所描述的甘氨酸或甘氨酸三肽分子调节炎性疾病、病症或疾患的生理标记物或表型。举例来说，与未治疗的动物相比，向动物施用所述化合物可降低所述动物中的炎性细胞因子或其他炎性标记物水平。在某些实施方案中，调节生理标记物或表型可与用由化合物抑制肝脏DAG、降低葡萄糖以及降低血浆LDL水平相关。在某些实施方案中，炎性疾病、病症或疾患的生理标记物可为可定量的。举例来说，可通过本领域中已知的标准测试来测量和定量细胞因子水平。对于此类标记物，在某些实施方案中，可使标记物降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％，或这些值中的任何两个所界定的范围。另外，本文提供了用于预防、治疗或改善有需要的受试者中与炎性疾病、病症或疾患相关的症状的方法。在某些实施方案中，提供了一种降低与炎性疾病、病症或疾患相关的症状的发作率的方法。在某些实施方案中，提供了一种用于降低与炎性疾病、病症或疾患相关的症状的严重程度的方法。在此类实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的甘氨酸或甘氨酸三肽分子或其药学上可接受的盐。某些实施方案提供了用于预防、治疗、延迟、减慢有需要的受试者的代谢、心血管以及炎性疾病(特别是那些涉及胆固醇、甘油三酯和葡萄糖异常相关的疾病、病症以及疾患的病症)的进展和/或使其改善的组合物和方法。某些实施方案提供了用于预防、治疗、延迟、减慢有需要的受试者的甘油三酯和总胆固醇相关疾病、病症以及疾患的进展和/或使其改善的组合物和方法。在某些实施方案中，此类疾病、病症以及疾患包括炎性、心血管和/或代谢疾病、病症以及疾患。某些此类心血管疾病、病症或疾患包括但不限于主动脉瓣狭窄、动脉瘤(例如腹主动脉瘤)、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、脑血管疾病、冠状动脉疾病、冠心病、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、高甘油三酯血症、心肌梗塞、周围性血管疾病(例如周围性动脉疾病、周围性动脉阻塞病)、视网膜维管阻塞或中风。某些此类代谢疾病、病症或疾患包括但不限于高血糖症、糖尿病前期、糖尿病(I型和II型)、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征以及糖尿病性血脂异常。某些此类炎性疾病、病症或疾患包括但不限于主动脉瓣狭窄、冠状动脉疾病(CAD)、阿茨海默氏病以及血栓栓塞性疾病、病症或疾患。某些血栓栓塞性疾病、病症或疾患包括但不限于中风、血栓形成(例如静脉血栓栓塞)、心肌梗塞以及周围性血管疾病。某些实施方案提供了特别是在与肝病相关时，除预防、治疗、延迟、减慢葡萄糖敏感性以及全身炎症和纤维化的进展和/或使其改善之外，用于预防、治疗、延迟、减慢膳食诱发的高脂血症以及线粒体/过氧化物酶体脂肪酸β氧化(FAO)受阻情况下的脂肪性肝炎的进展和/或使其改善的组合物和方法。本公开的第一方面的一个实施方案提供了用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括施用甘氨酸或DT-109(Gly-Gly-Leu)。本公开的第一方面的另一实施方案提供了用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括施用甘氨酸或DT-109(Gly-Gly-Leu)。本公开的第一方面的另一实施方案提供了用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括施用DT-110(Gly-Gly-dLeu)。本公开的第一方面的一个实施方案提供了用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括施用甘氨酸或DT-110(Gly-Gly-dLeu)。任选可将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗哺乳动物受试者的高脂血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、高血糖症、代谢综合征、心血管疾病以及动脉粥样硬化中的至少一者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的甘氨酸、含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180810 US 62/717,5461.一种用于治疗哺乳动物受试者的高脂血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、高血糖症、代谢综合征、心血管疾病以及动脉粥样硬化中的至少一者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的甘氨酸、含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子使肝甘油三酯水平显著降低。


3.如权利要求1所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子使肝总胆固醇水平显著降低。


4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子为Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐。


5.一种用于增强肝脏脂质氧化或使用、用于降低受试者血液中的甘油三酯水平或降低有需要的高胆固醇血症受试者血液中的胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐，其中肝脏脂质氧化增加，并且甘油三酯水平、高胆固醇血症或它们的任何组合因治疗而得到改善。


6.如权利要求5所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子为Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐。


7.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐显著诱导肝脏脂质氧化调控因子AMPKα1或PPARα的表达。


8.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐通过显著上调CPT1a、CACT或ACADI(线粒体β-氧化)或PNPLA2来降低肝甘油三酯水平。


9.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐通过显著上调线粒体阴离子载体UCP2来降低肝甘油三酯水平。


10.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐通过显著增加ABCG5和ABCG8的表达来调控肝脏中的胆固醇稳态。


11.一种处理受试者的血浆脂质型态的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐，以降低所述受试者的血浆甘油三酯、血浆LDL水平，防止动脉粥样硬化病变的进一步进展，或使所述受试者动脉中的现有动脉粥样硬化病变消退，减少MACE的发生，预防、延迟原发性心血管事件或降低其严重程度。


12.如权利要求11所述的方法，其中所述含甘氨酸的三肽分子为Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐。


13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐使动脉粥样硬化病变减轻。


14.如权利要求11或12所述的方法，其中所述Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐降低血浆总胆固醇、血浆LDL胆固醇、非HDL-胆固醇、VLDL-胆固醇或它们的组合。


15.一种治疗脂肪组织中的炎症并且降低循环中的炎症标记物的水平的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐，其中所述含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐的所述施用使得所述脂肪组织中的炎症减轻并且使所述受试者的所述循环中的炎症标记物减少。


16.如权利要求15所述的方法，其中所述循环中的所述炎症标记物因通过向所述受试者施用Gly-Gly-Leu、Gly-Gly-dLeu或其药学上可接受的盐从而降低血浆MCP1的水平而减少。


17.如权利要求15所述的方法，其中所述脂肪组织中的所述炎症位于附睾脂肪组织(EAT)或皮下脂肪组织(SAT)中并且MCP1mRNA的水平降低。


18.一种对受试者进行治疗以降低瘦素的血浆水平的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用含甘氨酸的三肽分子或其药学上可接受的盐，其中所述含甘氨酸的三肽分子的所述施用使血浆瘦素的水平降低。


19.如权利要求18所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·罗姆，张继峰，赵瀛，陈育庆，
申请(专利权)人：糖平制药公司，美国密歇根州立大学试剂中心，
类型：发明
国别省市：美国;US