特异于结合素-4的双环肽配体制造技术

技术编号：27945865 阅读：29 留言：0更新日期：2021-04-02 14:28

本发明专利技术涉及与分子支架共价结合的多肽，其使得两个或更多个肽环在支架的连接点之间相对。特别地，本发明专利技术描述了作为结合素‑4的高亲和力结合子的肽。本发明专利技术还包括药物缀合物，其包含缀合至一个或多个效应物和/或官能团的所述肽、包含所述肽配体和药物缀合物的药物组合物、以及所述肽配体和药物缀合物在预防、抑制或治疗结合素‑4介导的疾病或病症中的用途。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异于结合素-4的双环肽配体
本专利技术涉及与分子支架共价结合的多肽，其使得两个或更多个肽环在支架的连接点之间相对(subtend)。特别地，本专利技术描述了作为结合素-4的高亲和力结合子的肽。本专利技术还包括药物缀合物，其包含缀合至一个或多个效应物和/或官能团的所述肽、包含所述肽配体和药物缀合物的药物组合物、以及所述肽配体和药物缀合物在预防、抑制或治疗结合素-4介导的疾病或病症中的用途。
技术介绍
环肽能够以高亲和力和靶向特异性结合于蛋白质靶标，因此是对于治疗学的发展有吸引力的分子类型。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008)，NatRevDrugDiscov7(7)，608-24)。良好的结合性质来源于肽和靶标之间形成的相对大的相互作用表面以及环状结构的降低的构象柔性。典型地，大环结合于数百平方埃的表面，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007)，Science330,1066-71)，结合整合蛋白αVb3的具有Arg-...

【技术保护点】
1.一种特异于结合素-4的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，所述分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 GB 1810250.9;20180926 GB 1815684.4;2018111.一种特异于结合素-4的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，所述分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。

2.根据权利要求1所限定的肽配体，其中所述环序列包含3、6、7、8或9个氨基酸，例如3、6、7或9个氨基酸，特别是3或9个氨基酸。

3.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列之一由3个氨基酸组成，另一个由9个氨基酸组成。

4.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
Ci-P/A/Hyp-F/Y-G/A-Cii-X1-X2-X3-W/1-Nal/2-Nal-S/A-X4-P-I/D/A-W/1-Nal/2-Nal-Ciii(SEQIDNO：38)；
Ci-W/A-P-L-D/S-S/D-Y-W-Cii-X5-R-I-Ciii(SEQIDNO：39)；
Ci-V-T-T-S-Y-D-Cii-F/VV-L/V-H/R/T-L-L/G-G/Q/H-Ciii(SEQIDNO：40)；
Ci-X6-X7-X8-Cii-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ciii(SEQIDNO：41)；和
Ci-W/A/Y-P/A-L-D/S/A-S/D/P/A-Y-W/1-Nal-Cii-X5-R/HArg/A-I-Ciii(SEQIDNO：42)；
其中：
X1-X5代表任何氨基酸残基，包括修饰的和非天然的氨基酸；
X6代表：Gly；Pro或Pro的非天然衍生物，其选自氮杂环丁烷(Aze)、羟脯氨酸(HyP)、4-氨基-脯氨酸(Pro(4NH))、恶唑烷-4-羧酸(Oxa)、八氢吲哚羧酸(Oic)或4，4-二氟脯氨酸(4，4-DFP)；Ala或选自氨基异丁酸(Aib)的Ala的非天然衍生物；或肌氨酸(Sar)；
X7代表：Phe或Phe的非天然衍生物，其选自3-甲基-苯丙氨酸(3MePhe)、4-甲基-苯丙氨酸(4MePhe)、高苯丙氨酸(HPhe)、4，4-联苯丙氨酸(4，4-BPA)或3，4-二羟基-苯丙氨酸(DOPA)；Tyr；或Ala或Ala的非天然衍生物，其选自1-萘丙氨酸(1-Nal)、2-萘丙氨酸(2-Nal)或2-吡啶基丙氨酸(2Pal)；
X8代表：Gly；Ala；Asp；Lys或Lys的非天然衍生物，其选自乙酰化赖氨酸(KAc或Lys(Ac))；Phe；Glu；Gln；Leu；Ser；Arg；或磺基丙氨酸(Cya)；
X9不存在或代表：Met或Met的非天然衍生物，其选自蛋氨酸砜(Met(O2))；Gln或Gln的非天然衍生物，其选自高谷氨酰胺(HGln)；Leu或Leu的非天然衍生物，其选自高亮氨酸(HLeu)或正亮氨酸(Nle)；Lys；Ile；叔丁基丙氨酸(tBuAla)；或甲基高丝氨酸(HSe(Me))；
X10代表：Pro；Lys或Lys的非天然衍生物，其选自乙酰化赖氨酸(KAc或Lys(Ac))；Arg或Arg的非天然衍生物，其选自2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)，高精氨酸(HArg)或N-甲基-高精氨酸；Glu；Ser；Asp；Gln；Ala；羟脯氨酸(HyP)；或磺基丙氨酸(Cya)；
X11代表：Asn或选自N-甲基-天冬酰胺的Asn的非天然衍生物；Thr；Asp；Gly；Ser；His；Ala或Ala的非天然衍生物，其选自噻嗯-丙氨酸(Thi)、2-(1,2,4-三唑-1-基)-丙氨酸(1,2,4-TriAz)或β-(4-噻唑基)-丙氨酸(4ThiAz)；Lys；或磺基丙氨酸(Cya)；
X12代表：Trp或Trp的非天然衍生物，其选自氮杂色氨酸(AzaTrp)、5-氟-L-色氨酸(5FTrp)或甲基色氨酸(TrpMe)；或Ala或Ala的非天然衍生物，其选自1-萘丙氨酸(1-Nal)或2-萘丙氨酸(2-Nal)；
X13代表：Ser或选自高丝氨酸(HSer)的Ser的非天然衍生物；Ala；Asp；或Thr；
X14代表：Trp或选自氮杂色氨酸(AzaTrp)的Trp的非天然衍生物；Ser；Ala或Ala的非天然衍生物，其选自2-(1,2,4-三唑-1-基)-丙氨酸(1,2,4-TriAz)、1-萘丙氨酸(1-Nal)或2-萘丙氨酸(2-Nal)；Asp；Phe或选自3,4-二羟基-苯丙氨酸(DOPA)的Phe的非天然衍生物；Tyr；Thr或选自N-甲基-甲状腺原氨酸的Thr的非天然衍生物；四氢吡喃-4-丙酸(THP(O))；或二氧-4-四氢硫代吡喃基乙酸(THP(SO2))；
X15代表Pro或Pro的非天然衍生物，其选自氮杂环丁烷(Aze)、哌啶酸(Pip)或恶唑烷-4-羧酸(Oxa)；
X16代表：Ile或选自N-甲基-异亮氨酸(NMeIle)的Ile的非天然衍生物；Ala或Ala的非天然衍生物，其选自3-环己基-丙氨酸(Cha)或环丙基-丙氨酸(Cpa)；Pro或选自羟脯氨酸(HyP)的Pro的非天然衍生物；Asp；Lys；环戊基-甘氨酸(C5A)；四氢吡喃-4-丙酸(THP(O))；或二氧-4-四氢硫代吡喃基乙酸(THP(SO2))；
X17代表：Trp或选自氮杂色氨酸(AzaTrp)或5-氟-L-色氨酸(5FTrp)的Trp的非天然衍生物；Phe；Tyr；1-萘丙氨酸(1-Nal)；或2-萘丙氨酸(2-Nal)；
Hyp代表羟脯氨酸、1-Nal代表1-萘丙氨酸、2-Nal代表2-萘丙氨酸、HArg代表高精氨酸和Ci、Cii和Ciii分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列中的第一个由3个氨基酸组成，而其中的第二个由9个氨基酸组成，并且所述肽配体包括选自以下的氨基酸序列：
Ci-X6-X7-X8-Cii-Xg-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ciii(SEQIDNO：41)；
其中X6至X17如权利要求4所限定。

6.根据权利要求4或权利要求5所限定的肽配体，其中：
X6代表：Pro或Pro的非天然衍生物，其选自氮杂环丁烷(Aze)、羟脯氨酸(HyP)、4-氨基-脯氨酸(Pro(4NH))、恶唑烷-4-羧酸(Oxa)、八氢吲哚羧酸(Oic)或4，4-二氟脯氨酸(4，4-DFP)m，例如Pro；和/或
X7代表：Phe或Phe的非天然衍生物，其选自3-甲基-苯丙氨酸(3MePhe)、4-甲基-苯丙氨酸(4MePhe)、高苯丙氨酸(HPhe)、4，4-联苯丙氨酸(4，4-BPA)或3，4-二羟基-苯丙氨酸(DOPA)；Ala或Ala的非天然衍生物，其选自1-萘丙氨酸(1-Nal)、2-萘丙氨酸(2-Nal)或2-吡啶基丙氨酸(2Pal)，例如Phe或1-萘丙氨酸(1-Nal)，特别是1-萘丙氨酸(1-Nal)；和/或
X8代表Asp、Arg、Lys或磺基丙氨酸(Cya)，例如D-Asp、D-Arg、D-Lys或D-Cya，特别是D-Asp；和/或
X9代表：Met或选自蛋氨酸砜(Met(O2))的Met的非天然衍生物；或Leu或选自高亮氨酸(HLeu)或正亮氨酸(Nle)的Leu的非天然衍生物，例如Met或Leu，特别是Met；和/或
X10代表Arg或Arg的非天然衍生物，其选自2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、高精氨酸(HArg)或N-甲基-高精氨酸；或磺基丙氨酸(Cya)，例如高精氨酸(HArg)或磺基丙氨酸(Cya)(例如D-Cya)，特别是高精氨酸(HArg)；和/或
X11代表：Asn或选自N-甲基-天冬酰胺的Asn的非天然衍生物；Asp；或His；或磺基丙氨酸(Cya)，例如Asn、Asp、His或磺基丙氨酸(Cya)(例如D-Cya)，特别是Asp；和/或
X12代表：Trp或Trp的非天然衍生物，其选自氮杂色氨酸(AzaTrp)、5-氟-L-色氨酸(5FTrp)或甲基-色氨酸(TrpMe)，例如Trp；和/或
X13代表Ser或选自高丝氨酸(HSer)的Ser的非天然衍生物，例如Ser；和/或
X14代表Thr或选自N-甲基-甲状腺原氨酸的Thr的非天然衍生物，例如Thr；和/或
X15代表Pro；和/或
X16代表：Ile或选自N-甲基-异亮氨酸(NMeIle)的Ile的非天然衍生物；或者Pro或选自羟脯氨酸(HyP)的Pro的非天然衍生物，例如Ile；或Pro或选自羟脯氨酸(HyP)的Pro的非天然衍生物，特别是Ile、Pro或羟脯氨酸(HyP)，更特别是羟脯氨酸(HyP)；和/或
X17代表Trp或Trp的非天然衍生物，其选自氮杂色氨酸(AzaTrp)或5-氟-L-色氨酸(5FTrp)，例如Trp。

7.根据权利要求4至6中任一项所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列中的第一个由3个氨基酸组成，而其中第二个由9个氨基酸组成，并且所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
Ci-P-X7-X8-Cii-X9-HArg-X11-W-S-T-P-X16-W-Ciii(SEQIDNO：204)；
其中X7、X8、X9、X11和X16如权利要求4或权利要求6所限定。

8.根据权利要求4至7中任一项所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列中的第一个由3个氨基酸组成，以及其中第二个由9个氨基酸组成，并且所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
Ci-P-F/1-Nal-dD/dR-Cii-M/L-HArg-N/H/D-W-S-T-P-I/P/HyP-W-Ciii(SEQIDNO：205)。

9.根据权利要求4所限定的肽配体，其中所述Ci-X6-X7-X8-Cii-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ciii(SEQIDNO：41)的肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
CPFGCMETWSWPIWC(SEQIDNO：45)；
CPFGCMRGWSWPIWC(SEQIDNO：46)；
CPFGCMSGWSWPIWC(SEQIDNO：47)；
CPFGCMEGWSWPIWC(SEQIDNO：48)；
CPFGCMEDWSWPIWC(SEQIDNO：49)；
CPFGCMPGWSWPIWC(SEQIDNO：50)；
CPFGCMKSWSWPIWC(SEQIDNO：51)；
CPFGCMKTWSWPIWC(SEQIDNO：52)；
CPFGCMKGWSWPIWC(SEQIDNO：53)；
CPFGCQEHWSWPIWC(SEQIDNO：54)；
CPFGCIKSWSWPIWC(SEQIDNO：55)；
CPFGCQEDWSWPIWC(SEQIDNO：56)；
CPFGCMSDWSWPIWC(SEQIDNO：57)；
CPFGCM[HArg]NWSWPIWC(SEQIDNO：59)；
CPFGCM[K(Ac)]NWSWPIWC(SEQIDNO：60)；
CPFGCM[K(Ac)]SWSWPIWC(SEQIDNO：61)；
CPFGC[Nle]KSWSWPIWC(SEQIDNO：62)；
CPFGCM[HArg]SWSWPIWC(SEQIDNO：63)；
CPFGCM[dK]SWSWPIWC(SEQIDNO：64)；
CP[dA]GCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：66)；
CPF[dA]CMKNWSWPIWC(SEQIDNO：67)；
CPFGCM[dA]NWSWPIWC(SEQIDNO：68)；
CPFGCMK[dA]WSWPIWC(SEQIDNO：69)；
CPFGCMKN[dA]SWPIWC(SEQIDNO：70)；
CPFGCMKNWSWP[dA]WC(SEQIDNO：71)；
C[dA]FGCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：72)；
CPFGC[tBuAla]KNWSWPIWC(SEQIDNO：73)；
CPFGC[HLeu]KNWSWPIWC(SEQIDNO：74)；
CPFGCMKNWSWPI[1Nal]C(SEQIDNO：75)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSWPIWC(SEQIDNO：76)；
CPF[dA]CM[HArg]NWSWPIWC(SEQIDNO：77)；
CP[3MePhe]GCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：78)；
CP[4MePhe]GCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：79)；
CP[HPhe]GCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：80)；
CPF[dD]CMKNWSWPIWC(SEQIDNO：81)；
CPFGC[Hse(Me)]KNWSWPIWC(SEQIDNO：82)；
CPFGCMKN[AzaTrp]SWPIWC(SEQIDNO：83)；
CPFGCMKNWSFPIWC(SEQIDNO：84)；
CPFGCMKNWSYPIWC(SEQIDNO：85)；
CPFGCMKNWS[1Nal]PIWC(SEQIDNO：86)；
CPFGCMKNWS[2Nal]PIWC(SEQIDNO：87)；
CPFGCMKNWS[AzaTrp]PIWC(SEQIDNO：88)；
CPFGCMKNWSW[Aze]IWC(SEQIDNO：89)；
CPFGCMKNWSW[Pip]IWC(SEQIDNO：90)；
CPFGCMKNWSWPIFC(SEQIDNO：91)；
CPFGCMKNWSWPIYC(SEQIDNO：92)；
CPFGCMKNWSWPI[AzaTrp]C(SEQIDNO：93)；
CGFGCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：94)；
C[Aze]FGCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：95)；
CPF[K(Ac)]CMKNWSWPIWC(SEQIDNO：96)；
CPFGCLKNWSWPIWC(SEQIDNO：97)；
CPFGC[MetO2]KNWSWPIWC(SEQIDNO：98)；
CPFGCMPNWSWPIWC(SEQIDNO：99)；
CPFGCMQNWSWPIWC(SEQIDNO：100)；
CPFGCMKNWSWPPWC(SEQIDNO：101)；
CP[2Pal]GCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：102)；
CPFGCMKN[1Nal]SWPIWC(SEQIDNO：111)；
CPFGCMKN[2Nal]SWPIWC(SEQIDNO：112)；
CPFGCMKNWSWPI[2Nal]C(SEQIDNO：113)；
C[HyP]FGCMKNWSWPIWC(SEQIDNO：114)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：115)；
CPF[dD]CM[HArg][dK]WSTPIWC(SEQIDNO：116)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTPKWC(SEQIDNO：117)；
C[Pro(4NH)]F[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：118)；
CPF[dD]CMKNWSTPIWC(SEQIDNO：119)；
CPF[dK]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：120)；
CPF[dD]CK[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：121)；
CPF[dD]CM[HArg]KWSTPIWC(SEQIDNO：122)；
C[Oxa]F[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：123)；
CPF[dD]CM[HArg][Thi]WSTPIWC(SEQIDNO：124)；
CPF[dD]CM[HArg][4ThiAz]WSTPIWC(SEQIDNO：125)；
CPF[dD]CM[HArg][124TriAz]WSTPIWC(SEQIDNO：126)；
CPF[dD]CM[HArg]NWS[124TriAz]PIWC(SEQIDNO：127)；
CPF[dD]CM[HArg]NWST[Oxa]IWC(SEQIDNO：128)；
CP[DOPA][dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：129)；
CPF[dD]CM[HArg]NWS[DOPA]PIWC(SEQIDNO：130)；
CPF[dD]CM[HArg]NWS[THP(SO2)]PIWC(SEQIDNO：131)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTP[THP(SO2)]WC(SEQIDNO：132)；
CPF[dD]CM[HArg]N[5FTrp]STPIWC(SEQIDNO：133)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTPI[5FTrp]C(SEQIDNO：134)；
CPF[dD]CM[HArg]NWS[THP(O)]PIWC(SEQIDNO：135)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTP[THP(O)]WC(SEQIDNO：136)；
C[44DFP]F[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：137)；
C[Oic]F[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：138)；
CPF[dF]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：139)；
CPF[dE]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：140)；
CPF[dQ]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：141)；
CPF[dL]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：142)；
CPF[dS]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：143)；
CPF[dD]CM[HArg]NW[HSer]TPIWC(SEQIDNO：144)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTP[C5A]WC(SEQIDNO：145)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTP[Cpa]WC(SEQIDNO：146)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTP[Cha]WC(SEQIDNO：147)；
CPF[dD]C[HGln][HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：148)；
CPF[dD]C[C5A][HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：149)；
CPF[dD]CM[HArg]N[Trp(Me)]STPIWC(SEQIDNO：150)；
CPF[dD][NMeCys]M[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：151)；
CPF[dD]C[HArg]NWS[NMeThr]PIWC(SEQIDNO：152)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：155)；
CP[2Nal][dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：156)；
CP[44BPA][dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：157)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTPPWC(SEQIDNO：158)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：159)；
CPF[dD]CL[HArg]NWSTPPWC(SEQIDNO：160)；
CPF[dD]CL[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：161)；
CPY[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：162)；
C[Aib]F[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：163)；
C[Sar]F[dD]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：164)；
CPF[dR]CM[HArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：165)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTPKWC(SEQIDNO：166)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]NWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：167)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]HWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：168)：
CP[1Nal][dD]CM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：169)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]DWSTPIWC(SEQIDNO：170)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]NWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：171)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]HWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：172)；
CPF[dD]CM[NMeHArg]NWSTPIWC(SEQIDNO：173)；
CPF[dD]CM[HArg][NMeAsn]WSTPIWC(SEQIDNO：174)；
CPF[dD]CM[HArg]NWS[NMeThr]PIWC(SEQIDNO：175)；
CPF[dD]CM[HArg]NWSTP[NMelle]WC(SEQIDNO：176)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg][Cya]WSTP[HyP]WC(SEQIDNO：177)；
CP[1Nal][dD]CM[Cya]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：178)；
CP[1Nal][DCya]CM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：179)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]DWDTP[HyP]WC(SEQIDNO：180)；
CP[2Nal][dD]CM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：181)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]DWTTP[HyP]WC(SEQIDNO：182)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]DW[HSer]TP[HyP]WC(SEQIDNO：183)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]DW[dS]TP[HyP]WC(SEQIDNO：184)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]DWSSP[HyP]WC(SEQIDNO：185)；
CP[1Nal][dD]CM[Agb]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：186)；
CP[1Nal][dD]CMPDWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：187)；
CP[1Nal][dD]CM[HyP]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：188)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：189)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]DWDTP[HyP]WC(SEQIDNO：190)；
CP[2Nal][dR]CM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：191)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]DWTTP[HyP]WC(SEQIDNO：192)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]DW[HSer]TP[HyP]WC(SEQIDNO：193)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]DW[dS]TP[HyP]WC(SEQIDNO：194)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]DWSSP[HyP]WC(SEQIDNO：195)；
CP[1Nal][dR]CM[Agb]DWSTP[HyP1WC(SEQIDNO：196)；
CP[1Nal][dR]CMPDWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：197)；
CP[1Nal][dR]CM[HyP]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：198)；
CP[1Nal][dD]CL[HArg]DWSTPIWC(SEQIDNO：199)；
CP[1Nal][dD]CL[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：200)；
CP[1Nal][dR]CL[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：201)；
CP[1Nal][dR]CL[HArg]HWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：202)；
CP[1Nal][dR]CM[HArg]DWSTPIWC(SEQIDNO：203)；
CP[1Nal][DCya]CM[Cya]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：208)；
CP[1Nal][DCya]CM[HArg][Cya]WSTP[HyP]WC(SEQIDNO：209)；
CP[1Nal][dD]CM[Cya][Cya]WSTP[HyP]WC(SEQIDNO：210)；
CP[1Nal][dK]CM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：211)；
CP[1Nal][dD]CMKDWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：212)；
CP[1Nal][dD]CM[HArg]D[dW]STP[HyP][dW]C(SEQIDNO：215)；和
CPFGCM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：216)；
例如，CP[1Nal][dD]CM[HArg]DWSTP[HyP]WC(SEQIDNO：169)；
特别是
DDA-(SEQIDNO：45)-A(在下文称为BCY3386)；
DTA-(SEQIDNO：46)-A(在下文称为BCY3388)；
DSE-(SEQIDNO：47)-A(在下文称为BCY3389)；
HDA-(SEQIDNO：48)-A(在下文称为BCY3390)；
MDT-(SEQIDNO:49)-A(在下文称为BCY3391)；
DPG-(SEQIDNO:50)-A(在下文称为BCY3392)；
HDS-(SEQIDNO:51)-A(在下文称为BCY3393)；
(D-H)DS-(SEQIDNO:51)-A(在下文称为BCY7272)；
A-(SEQIDNO:52)-TDK(在下文称为BCY3394)；
A-(SEQIDNO:53)-LKD(在下文称为BCY3395)；
A-(SEQIDNO:54)-TTA(在下文称为BCY3396)；
A-(SEQIDNO:55)-QME(在下文称为BCY3397)；
A-(SEQIDNO:56)-LSE(在下文称为BCY3398)；
A-(SEQIDNO:57)-STD(在下文称为BCY3399)；
A-(SEQIDNO:59)-TNK(在下文称为BCY7265)；
Ac-(SEQIDNO:59)(在下文称为BCY7660)；
A-(SEQIDNO:60)-TNK(在下文称为BCY7266)；
Ac-(SEQIDNO:60)(在下文称为BCY7616)；
HDS-(SEQIDNO:61)-A(在下文称为BCY7273)；
HDS-(SEQIDNO:62)-A(在下文称为BCY7274)；
HDS-(SEQIDNO:63)-A(在下文称为BCY7275)；
HDS-(SEQIDNO:64)-A(在下文称为BCY7276)；
A-(SEQIDNO:66)-TNK(在下文称为BCY7349)；
A-(SEQIDNO:67)-TNK(在下文称为BCY7350)；
Ac-(SEQIDNO:67)(在下文称为BCY7538)；
A-(SEQIDNO:68)-TNK(在下文称为BCY7359)；
A-(SEQIDNO:69)-TNK(在下文称为BCY7360)；
A-(SEQIDNO:70)-TNK(在下文称为BCY7361)；
A-(SEQIDNO:71)-TNK(在下文称为BCY7365)；
A-(SEQIDNO:72)-TNK(在下文称为BCY7370)；
Ac-(SEQIDNO:73)(在下文称为BCY7535)；
Ac-(SEQIDNO:74)(在下文称为BCY7536)；
Ac-(SEQIDNO:75)(在下文称为BCY7541)；
[B-Ala][Sar5]-(SEQIDNO:76)(在下文称为BCY7556)；
Ac-[B-Ala][Sar5]-(SEQIDNO:76)(在下文称为BCY7558)；
[B-Ala][Sar5]-(SEQIDNO:77)(在下文称为BCY7557)；
Ac-[B-Ala][Sar5]-(SEQIDNO:77)(在下文称为BCY7559)；
Ac-(SEQIDNO:78)(在下文称为BCY7580)；
Ac-(SEQIDNO:79)(在下文称为BCY7581)；
Ac-(SEQIDNO:80)(在下文称为BCY7582)；
Ac-(SEQIDNO:81)(在下文称为BCY7584)；
Ac-(SEQIDNO:82)(在下文称为BCY7585)；
Ac-(SEQIDNO:83)(在下文称为BCY7588)；
Ac-(SEQIDNO:84)(在下文称为BCY7589)；
Ac-(SEQIDNO:85)(在下文称为BCY7590)；
Ac-(SEQIDNO:86)(在下文称为BCY7591)；
Ac-(SEQIDNO:87)(在下文称为BCY7592)；
Ac-(SEQIDNO:88)(在下文称为BCY7593)；
Ac-(SEQIDNO:89)(在下文称为BCY7594)；
Ac-(SEQIDNO:90)(在下文称为BCY7595)；
Ac-(SEQIDNO:91)(在下文称为BCY7596)；
Ac-(SEQIDNO:92)(在下文称为BCY7597)；
Ac-(SEQIDNO:93)(在下文称为BCY7598)；
Ac-(SEQIDNO:94)(在下文称为BCY7607)；
Ac-(SEQIDNO:95)(在下文称为BCY7608)；
Ac-(SEQIDNO:96)(在下文称为BCY7611)；
Ac-(SEQIDNO:97)(在下文称为BCY7612)；
Ac-(SEQIDNO:98)(在下文称为BCY7613)；
Ac-(SEQIDNO:99)(在下文称为BCY7614)；
Ac-(SEQIDNO:100)(在下文称为BCY7615)；
Ac-(SEQIDNO:101)(在下文称为BCY7618)；
Ac-(SEQIDNO:102)(在下文称为BCY7620)；
Ac-(SEQIDNO:111)(在下文称为BCY7663)；
Ac-(SEQIDNO:112)(在下文称为BCY7664)；
Ac-(SEQIDNO:113)(在下文称为BCY7667)；
Ac-(SEQIDNO:114)(在下文称为BCY7668)；
Ac-(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY7765)；
(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY7793)；
(MeO-dPEG12)(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY8087)；
(羧基荧光素)(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY8208)；
(PEG3)(PEG3)(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY7815)；
(MeO-dPEG12)(PEG3)(PEG3)(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY8094)；
Ac-DDD-(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY8028)；
Ac-[dD][dD][dD]-(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY8029)；
[B-Ala][Sar10]-(SEQIDNO:115)(在下文称为BCY7814)；
Ac-(SEQIDNO:116)(在下文称为BCY7816)；
Ac-(SEQIDNO:116)(MeO-dPEG12)连接到D-Lys6(在下文称为BCY8084)；
Ac-(SEQIDNO:117)(在下文称为BCY7817)；
Ac-(SEQIDNO:118)(在下文称为BCY7818；
Ac-(SEQIDNO:118)(MeO-dPEG12)连接到Pro(4NH)1(在下文称为BCY8086)；
Ac-(SEQIDNO:119)(在下文称为BCY7819；
Ac-(SEQIDNO:119)(MeO-dPEG12)连接到Lys5(在下文称为BCY8088)；
Ac-(SEQIDNO:120)(在下文称为BCY7820；
Ac-(SEQIDNO:120)(MeO-dPEG12)连接到D-Lys3(在下文称为BCY8089)；
Ac-(SEQIDNO:121)(在下文称为BCY7821)；
Ac-(SEQIDNO:121)(MeO-dPEG12)连接到Lys4(在下文称为BCY8090)；
Ac-(SEQIDNO:122)(在下文称为BCY7822)；
Ac-(SEQIDNO:122)(MeO-dPEG12)连接到Lys6(在下文称为BCY8091)；
Ac-(SEQIDNO:123)(在下文称为BCY7876)；
Ac-(SEQIDNO:124)(在下文称为BCY7877)；
Ac-(SEQIDNO:125)(在下文称为BCY7879)；
Ac-(SEQIDNO:126)(在下文称为BCY7881)；
Ac-(SEQIDNO:127)(在下文称为BCY7883)；
Ac-(SEQIDNO:128)(在下文称为BCY7884)；
Ac-(SEQIDNO:129)(在下文称为BCY7886)；
Ac-(SEQIDNO:130)(在下文称为BCY7887)；
Ac-(SEQIDNO:131)(在下文称为BCY7889)；
Ac-(SEQIDNO:132)(在下文称为BCY7890)；
Ac-(SEQIDNO:133)(在下文称为BCY7891)；
Ac-(SEQIDNO:134)(在下文称为BCY7892)；
Ac-(SEQIDNO:135)(在下文称为BCY7894)；
Ac-(SEQIDNO:136)(在下文称为BCY7895)；
Ac-(SEQIDNO:137)(在下文称为BCY7896)；
Ac-(SEQIDNO:138)(在下文称为BCY7897)；
Ac-(SEQIDNO:139)(在下文称为BCY7902)；
Ac-(SEQIDNO:140)(在下文称为BCY7903)；
Ac-(SEQIDNO:141)(在下文称为BCY7904)；
Ac-(SEQIDNO:142)(在下文称为BCY7906)；
Ac-(SEQIDNO:143)(在下文称为BCY7907)；
Ac-(SEQIDNO:144)(在下文称为BCY7908)；
Ac-(SEQIDNO:145)(在下文称为BCY7911)；
Ac-(SEQIDNO:146)(在下文称为BCY7912)；
Ac-(SEQIDNO:147)(在下文称为BCY7913)；
Ac-(SEQIDNO:148)(在下文称为BCY7914)；
Ac-(SEQIDNO:149)(在下文称为BCY7915)；
Ac-(SEQIDNO:150)(在下文称为BCY7916)；
Ac-(SEQIDNO:151)(在下文称为BCY7973)；
Ac-(SEQIDNO:152)(在下文称为BCY7979)；
Ac-(SEQIDNO:155)(在下文称为BCY8030)；
Ac-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·比伊克，L·陈，G·E·马德，P·帕克，K·范里茨霍滕，M·里格比，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB

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