【技术实现步骤摘要】
改造抗CD20单克隆抗体以提高其药物疗效的方法及其应用
本专利技术属于生物医学领域,更具体地,本专利技术涉及一种改造抗CD20单克隆抗体以提高其药物疗效的方法及其应用。
技术介绍
CD20是一种跨膜蛋白,表达在B细胞上,起到调节B细胞活化和增殖的作用。CD20在大多数B细胞恶性肿瘤中都有表达,因此CD20是淋巴癌、白血病和某些自身免疫等疾病治疗的热门目标靶点。抗CD20的抗体药物,利妥昔单抗,于1997年11月26日获FDA批准上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及其他非肿瘤疾病。虽然一部分患者在注射利妥昔单抗之后,疾病能得到很好的控制,但是还是有相当一部分患者存在无效或者用药后复发的情况,因此需要开发更为有效的药物,惠及更多的患者。白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)是一种由激活的T细胞产生的细胞因子,通过促进辅助性T淋巴细胞,细胞毒性T淋巴细胞以及NK细胞的增殖,从而增强人体的免疫能力,达到通过自身的免疫细胞去杀死肿瘤细胞的目的,因为也被应用到治疗恶性肿瘤中。但是由于IL-2带来的超强免疫反应,会过度地激活免疫细胞,在杀伤肿瘤细胞的同时,也会对正常器官造成严重的毒性,例如血管渗漏综合征,因此限制了其在临床上应用。目前也有将抗CD20抗体和IL-2做成融合蛋白,一方面利用抗CD20抗体的靶向性,特异地作用于高表达CD20的肿瘤细胞上,另一方面利用IL-2能够激活免疫细胞的作用,将免疫细胞吸引到肿瘤细胞附近,从而更有效地杀伤肿瘤细胞。因此,理论上融合蛋白治疗肿瘤的效果可 ...
【技术保护点】
1.一种改造抗CD20单克隆抗体以提高其药物疗效的方法,其特征在于,所述方法包括:将抗CD20单克隆抗体与IL-2突变体连接;其中,所述IL-2突变体在IL-2受体结合区存在突变,从而与其受体的结合被抑制;所述受体结合区包括:IL-2与IL-2Rα的结合区,和/或IL-2与IL-2Rβ的结合区;其中,所述IL-2突变体中,将IL-2的29位至40位的氨基酸NNYKNPKLTRML替换为QSMEIDAT,将第125位C替换为S。/n
【技术特征摘要】
1.一种改造抗CD20单克隆抗体以提高其药物疗效的方法,其特征在于,所述方法包括:将抗CD20单克隆抗体与IL-2突变体连接;其中,所述IL-2突变体在IL-2受体结合区存在突变,从而与其受体的结合被抑制;所述受体结合区包括:IL-2与IL-2Rα的结合区,和/或IL-2与IL-2Rβ的结合区;其中,所述IL-2突变体中,将IL-2的29位至40位的氨基酸NNYKNPKLTRML替换为QSMEIDAT,将第125位C替换为S。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,还包括选自下组的突变:
(1)将第16位H突变为E;
(2)将第84位D突变为T;
(3)将第88位N突变为A;
(4)将第92位I突变为A。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述IL-2突变体连接于所述抗CD20单克隆抗体的其一或两条重链的末端;和/或
在抗CD20单克隆抗体的氨基酸序列和IL-2突变体的氨基酸序列之间,包括4-20个氨基酸的连接子;和/或
所述IL-2突变体连接于所述抗CD20单克隆抗体的其中一条重链末端时,抗CD20单克隆抗体的两条重链上分别设置Knob和Hole,形成Knob-into-Hole结构。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述抗CD20单克隆抗体包括IgG1,IgG2或IgG4型抗体;或
所述抗CD20单克隆抗体包括:单价抗体、单链抗体、双链抗体、嵌合抗体,或它们的衍生物、功能等同物或同源物;或
所述抗CD20单克隆抗体包括抗体片段或含有抗原结合结构域的多肽。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述抗CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
6.一种融合蛋白,其包括:抗CD20单克隆抗体和IL-2突变体;其中,所述IL-2突变体在IL-2受体结合区存在突变,从而与其受体的结合被抑制;所述受体结合区包括:IL-2与IL-2Rα的结合区,和/或IL-2与IL-2Rβ的结合区;其中,所述IL-2突变体中,将IL-2的29位至40位的氨基酸NNYKNPKLTRML替换为QSMEIDAT,将第125位C替换为S。
7.如权利要求6所述的融合蛋白,...
【专利技术属性】
技术研发人员:何虹霖,严宇媛,徐阳华,杨敏,夏爱坤,岳翠华,钟子洋,
申请(专利权)人:上海偌妥生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:上海;31
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