含有阿塞那平的透皮治疗系统技术方案

本发明专利技术涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统(TTS)，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，该阿塞那平TTS用于治疗方法中，制备该TTS以及阿塞那平的方法和制备用于治疗方法中的含有阿塞那平的透皮治疗系统的方法，以及涉及通过透皮给药阿塞那平治疗人类患者的方法。类患者的方法。类患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
含有阿塞那平的透皮治疗系统
[0001]本申请是中国专利技术专利申请201980003728.0(专利技术名称为“含有阿塞那平的透皮治疗系统”，申请日为2019年6月19日，PCT申请号为PCT/EP2019/066270)的分案申请。


[0002]本专利技术涉及用于将阿塞那平(asenapine)透皮给药至体循环的透皮治疗系统(TTS)，以及其制备方法、治疗方法和用途。

技术介绍

[0003]活性剂阿塞那平(3aRS，12bRS)
‑
rel
‑5‑
氯
‑
2,3,3a,12b
‑
四氢
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
二苯并[2,3:6,7]氧杂并[4,5
‑
c]吡咯是属于二苯并氧杂并吡咯家族的非典型抗精神病药，其四环结构与其他抗精神病药如奥氮平、喹硫平或氯氮平(三环结构)、利培酮、齐拉西酮或阿立哌唑(双环结构)无关。阿塞那平是多巴胺D2和血清素5
‑
HT2A受体的拮抗剂，对后者具有高亲和力，并且由先灵葆雅(Schering
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Plough)/欧加农(Organon)开发用于治疗精神分裂症和与双相型障碍相关的急性躁狂症。
[0004]目前，阿塞那平以舌下片剂的形式市售，其以商品名Sycrest(Swissmedic)和Saphris(先灵葆雅)以2.5mg、5mg或10mg每日两次(BID)的剂量强度给药。
[0005]舌下给药途径避免口服给药的首过代谢以提高生物利用度，舌下服用时生物利用度为35％，如果咽下则为<2％。然而，舌下给药与苦味或不愉快的味道以及由局部麻醉作用引起的舌/口腔粘膜麻木、恶心和头痛有关。此外，舌下给药后10分钟内不允许立即进食、饮水和吸烟。这些不便可导致患者依从性降低和给药不当，例如剂量减少，剂量跳跃，药物不规则摄入或完全戒除预期的阿塞那平摄入。在住院的精神病患者中，舌下给药也很难监测，并且可能不适合儿童、老年人和其他吞咽困难的患者，或者那些不能自行服药的患者。
[0006]阿塞那平显示出对神经安定药不常见的副作用。嗜睡和焦虑很常见(在≥10％的患者中观察到)。其他常见(≥1％至<10％的患者)不良反应包括：体重增加和食欲增加，神经系统疾病如肌张力障碍、静坐不能、运动障碍、帕金森病、镇静、头晕、味觉障碍；胃肠道病症如口腔感觉减退、恶心、唾液分泌增加；丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加、肌僵硬和疲劳(疲倦)。
[0007]阿塞那平在肝脏中主要通过CYP1A2和UGT1A4(葡萄糖醛酸化)代谢。主要人体代谢产物N
‑
去甲基
‑
阿塞那平和阿塞那平N+葡糖苷酸的临床相关性仍存在争议。似乎代谢物基本上不会参与治疗效果。因此，通常希望减少这些代谢物的量。
[0008]在舌下给药后，阿塞那平迅速被吸收，峰值血浆浓度在0.5至1.5小时内发生，并且(在治疗剂量中)表现出2
‑
室药代动力学，具有半衰期为几小时的快速初始分布相，随后是更长的末端处置，半衰期为约1天或更长。因此，血浆浓度在给药后约1小时具有一定程度的波动，随后是浓度降低，即使在稳态下，导致在下一次剂量之前产生低点。相对快速的浓度降低也不可避免地导致多次日剂量(目前每天两次)，这与患者依从性差(特别是在慢性病症中)相关。
[0009]通过透皮给药阿塞那平可以避免或至少减少这种波动，这通过提供活性物质的延长释放而在一定程度上防止了两次剂量之间的血浆浓度降低。已经研究了阿塞那平的透皮递送，但似乎阿塞那平的被动透皮递送(特别是在延长的时间段内持续释放)是具有挑战性的。活性剂从透皮治疗系统(TTS)通过皮肤的被动递送利用了基于透皮系统中和皮肤外表面上的活性剂浓度与血流中的浓度之间的浓度梯度的驱动力。与使用诸如离子电渗疗法或微孔化的主动递送的TTS相比，这种被动递送在TTS的复杂性和给药的便利性方面是有利的。迄今为止，没有可用的商业阿塞那平TTS。
[0010]专利技术人先前已经开发出用于阿塞那平的透皮给药的透皮治疗系统，以克服当前阿塞那平给药的上述缺点。特别地，开发了一种TTS，其能够提供足以实现治疗有效剂量的渗透速率，所述TTS足以连续给药阿塞那平达7天(例如3.5天)，而且制造简单，有成本效益。
[0011]然而，就所制造的TTS的稳定性而言，特别是涉及初始以及在储存时活性成分含量和活性成分降解，先前开发的制剂仍具有改进的空间。因此，需要改进的阿塞那平TTS制剂，其提供更好的稳定性而不损害其优势的皮肤渗透速率。

技术实现思路

[0012]本专利技术的一个目的是提供克服当前阿塞那平给药的上述缺点的TTS。
[0013]因此，本专利技术的一个目的是提供具有改善的稳定性的TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，并同时提供足以达到治疗有效剂量的渗透速率，特别是于连续给药中，在对患者皮肤给药的达7天的周期里提供治疗有效量的阿塞那平达7天(例如3.5天)。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供一种具有改善的稳定性的TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，其中，与舌下给药相比，特别是在稳态下，阿塞那平血浆浓度的波动减小。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供一种具有改善的稳定性的TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，并且在尺寸和厚度方面符合常规应用的需要和/或制造简单，有成本效益。
[0016]本专利技术实现了这些目的和其他目的，根据一个方面，本专利技术涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
[0017]A)背衬层；
[0018]B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
[0019]1.阿塞那平；和
[0020]2.选自丙烯酸类聚合物的聚合物；
[0021]3.另外的聚合物；和
[0022]4.作为稳定剂的以下物质：α
‑
生育酚，其含量为基质层组合物的0.01％至2％，以及抗坏血酸棕榈酸酯，其含量为基质层组合物的至少0.01％。
[0023]根据本专利技术的一些实施方案，根据本专利技术的透皮给药系统可用于治疗方法，优选为用于治疗精神病的方法，更优选用于治疗选自以下的一种或多种病症的方法：精神分裂症、躁郁症、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆症相关的精神病、躁动和躁狂症，特别是在延长的给药期间。
[0024]因此，根据本专利技术的一些实施方案，根据本专利技术的透皮治疗系统用于在约24小时至约168小时或1至7天的给药周期中治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法中。特别是用于在约24小时或1天、约48小时或2天，或约84小时或3.5天的给药周期内治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法中。
[0025]根据其他实施方案，本专利技术涉及一种治疗方法，尤其涉及一种治疗精神病的方法，更优选为治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：A)背衬层；B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：1.阿塞那平；和2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；3.另外的组合物；和4.作为稳定剂的以下物质：α
‑
生育酚，其量为基质层组合物的0.01至2％，和抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至少0.01％。2.根据权利要求1的透皮治疗系统，其中所述基质层组合物还包含作为稳定剂的焦亚硫酸钠，其量为该基质层组合物的0至0.5％，优选0.01至0.2％，更优选0.05至0.15％，且甚至更优选其量为基质层组合物的约0.1％。3.根据权利要求1至2中任一项的透皮治疗系统，其中所述基质层组合物包含α
‑
生育酚，其量为所述基质层组合物的至少0.025％，和/或其中基质层组合物包含α
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生育酚，其量为基质层组合物的至多1.5％或0.75％，优选为至多0.5％，更优选为至多0.1％，其中优选基质层组合物包含α
‑
生育酚，其量为基质层组合物的约0.05％。4.根据权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，其中所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为所述基质层组合物的至少0.02％，优选为至少0.08％，更优选为至少0.15％，和/或其中所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至多2.0或1.0％，优选为至多0.6％。其中更优选所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为所述基质层组合物的0.2％至0.4％。5.根据权利要求1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：P莫尔，R里特施尔，R埃弗勒，O鲍尔奎因，
申请(专利权)人：罗曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：