包含阿塞那平的透皮治疗系统技术方案

本发明专利技术涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统(TTS)，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，该阿塞那平TTS用于治疗方法，本发明专利技术还涉及制备该TTS以及阿塞那平和用于治疗方法的含有阿塞那平的透皮治疗系统的方法，以及通过透皮给药阿塞那平治疗人类患者的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
包含阿塞那平的透皮治疗系统
[0001]本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2017年12月19日、申请号为201780079126.4，PCT申请号为PCT/EP2017/083629)、专利技术名称为“包含阿塞那平的透皮治疗系统”)的分案申请。


[0002]本专利技术涉及用于将阿塞那平(asenapine)透皮给药至体循环的透皮治疗系统(TTS)，以及其制备方法、治疗方法和用途。

技术介绍

[0003]活性剂阿塞那平(3aRS，12bRS)
‑
反式
‑5‑
氯
‑
2,3,3a,12b
‑
四氢
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
二苯并[2,3:6,7]氧杂并[4,5
‑
c]吡咯是属于二苯并氧杂并吡咯家族的非典型抗精神病药，其四环结构与其他抗精神病药如奥氮平、喹硫平或氯氮平(三环结构)、利培酮、齐拉西酮或阿立哌唑(双环结构)无关。阿塞那平是多巴胺D2和血清素5
‑
HT2A受体的拮抗剂，对后者具有高亲和力，并且由先灵葆雅(Schering
‑
Plough)/欧加农(Organon)开发用于治疗精神分裂症和与双相情感障碍相关的急性躁狂症。
[0004]目前，阿塞那平以舌下片剂的形式市售，其以商品名Sycrest(Swissmedic)和Saphris(先灵葆雅)以2.5mg、5mg或10mg每日两次(BID)的剂量强度给药。
[0005]舌下给药途径避免口服给药的首过代谢以提高生物利用度，舌下服用时生物利用度为35％，如果咽下则为<2％。然而，舌下给药与苦味或不愉快的味道以及由局部麻醉作用引起的舌/口腔粘膜麻木、恶心和头痛有关。此外，舌下给药后10分钟内不允许立即进食、饮水和吸烟。这些不便可导致患者依从性降低和给药不当，例如剂量减少，剂量跳跃，药物不规则摄入或完全戒除预期的阿塞那平摄入。在住院的精神病患者中，舌下给药也很难监测，并且可能不适合儿童、老年人和其他吞咽困难的患者，或者那些不能自行服药的患者。
[0006]阿塞那平显示出对神经安定药不常见的副作用。嗜睡和焦虑很常见(在≥10％的患者中观察到)。其他常见(≥1％至<10％的患者)不良反应包括：体重增加和食欲增加，神经系统疾病如肌张力障碍、静坐不能、运动障碍、帕金森病、镇静、头晕、味觉障碍；胃肠道病症如口腔感觉减退、恶心、唾液分泌增加；丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加、肌僵硬和疲劳(疲倦)。
[0007]阿塞那平在肝脏中主要通过CYP1A2和UGT1A4(葡萄糖醛酸化)代谢。主要人体代谢产物N
‑
去甲基
‑
阿塞那平和阿塞那平N+葡糖苷酸的临床相关性仍存在争议。似乎代谢物基本上不会参与治疗效果。因此，通常希望减少这些代谢物的量。
[0008]在舌下给药后，阿塞那平迅速被吸收，峰值血浆浓度在0.5至1.5小时内发生，并且(在治疗剂量中)表现出2
‑
室药代动力学，具有半衰期为几小时的快速初始分布相，随后是更长的末端处置，半衰期为约1天或更长。因此，血浆浓度在给药后约1小时具有一定程度的波动，随后是浓度降低，即使在稳定状态下，导致在下一次剂量之前产生低点。相对快速的浓度降低也不可避免地导致多次日剂量(目前每天两次)，这与患者依从性差(特别是在慢
性病症中)相关。
[0009]通过透皮给药阿塞那平可以避免或至少减少这种波动，这通过提供活性物质的延长释放而在一定程度上防止了两次剂量之间的血浆浓度降低。已经研究了阿塞那平的透皮递送，但似乎阿塞那平的被动透皮递送(特别是在延长的时间段内持续释放)是具有挑战性的。活性剂从透皮治疗系统(TTS)通过皮肤的被动递送利用了基于透皮系统中和皮肤外表面上的活性剂浓度与血流中的浓度之间的浓度梯度的驱动力。与使用诸如离子电渗疗法或微孔化的主动递送的TTS相比，这种被动递送在TTS的复杂性和给药的便利性方面是有利的。迄今为止，没有可用的商业阿塞那平TTS。
[0010]因此，本领域需要一种用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统。
[0011]还需要导致更小的严重副作用的合适的阿塞那平给药。

技术实现思路

[0012]本专利技术的一个目的是提供克服当前阿塞那平给药的上述缺点的TTS。
[0013]因此，本专利技术的一个目的是提供TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，从而提供足以达到治疗有效剂量的渗透速率。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供TTS，特别是基质型TTS，其用于在连续给药中透皮给药阿塞那平，在给患者的皮肤长达7天(例如3.5天)的给药期间提供治疗有效量的阿塞那平长达7天。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，其中与舌下给药相比阿塞那平血浆浓度的波动减小，特别是在稳态时。
[0016]本专利技术的另一个目的是提供TTS，特别是基质型TTS，其用于透皮给药阿塞那平，其在尺寸和厚度方面符合方便应用的需要和/或其制造简单且具有成本效益。
[0017]本专利技术一些实施方案的目的是提供TTS，特别是基质型TTS，其用于透皮给药阿塞那平，其具有改善的阿塞那平的生物利用度。
[0018]本专利技术一些实施方案的目的是提供TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，其中，在向患者的皮肤给药1天的给药期间，所述透皮治疗系统提供治疗有效量的阿塞那平达1天，这允许在全天候治疗中每天更换一次TTS。
[0019]本专利技术一些实施方案的目的是提供TTS，特别是基质型TTS，其用于透皮给药阿塞那平，其中，在向患者的皮肤给药3.5天的给药期间，所述透皮治疗系统提供治疗有效量的阿塞那平达3.5天，这允许在全天候治疗中每周两次更换TTS。
[0020]本专利技术实现了这些目的和其他目的，根据一个方面，本专利技术涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
[0021]A)背衬层；
[0022]B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
[0023]1.阿塞那平；和
[0024]2.选自丙烯酸类聚合物的聚合物；
[0025]其中透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2。
[0026]根据第二方面，本专利技术涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包括含有
阿塞那平的自粘层结构，其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在给药至少48小时内提供0.5至20mg/天的平均释放速率。
[0027]根据第三方面，本专利技术涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包括含有阿塞那平的自粘层结构，其中该透皮治疗系统通过透皮递送提供20至300(ng/ml)h或大于300至450(ng/ml)h，优选30至200(ng/ml)h的AUC0‑
48
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：A)背衬层；B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：1.阿塞那平；和2.选自丙烯酸类聚合物的聚合物；其中透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2。2.用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有阿塞那平的自粘层结构，其中该透皮治疗系统通过透皮递送在给药的至少48小时内提供0.5至20mg/天的平均释放速率。3.根据权利要求2的透皮治疗系统，其中该透皮治疗系统通过透皮递送在给药的至少72小时内、优选在给药的84小时内提供0.5至20mg/天的平均释放速率，和/或其中该透皮治疗系统通过透皮递送在给药的至少48小时内提供1.0至15mg/天、优选2.0至10mg/天的平均释放速率。4.用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有阿塞那平的自粘层结构，其中该透皮治疗系统通过透皮递送提供一种或多种选自下列的药代动力学参数：20至300(ng/ml)h或大于300至450(ng/ml)h的AUC0‑
48
，30至400(ng/ml)h或大于400至600(ng/ml)h的AUC0‑
72
，35至450(ng/ml)h或大于450至700(ng/ml)h的AUC0‑
84
，小于2.0的C
max
与C
48
之比，小于3.0的C
max
与C
72
之比，和小于3.5的C
max
与C
84
之比，和0.5至10ng/ml的阿塞那平C
max
值。5.根据权利要求2
‑
4中任一项的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：A)背衬层；B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：1.阿塞那平；和2.聚合物。6.用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：A)背衬层；B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：1.游离碱形式的阿塞那平；和2.聚合物；其中基质层的面积重量为至少90g/m2，和其中含有阿塞那平的基质层不含棕榈酸异丙酯。7.根据权利要求1
‑
6中任一项的透皮治疗系统，
其中该透皮治疗系统含有至少0.70mg/cm2、优选至少0.80mg/cm2、更优选至少0.82mg/cm2、最优选至少0.83mg/cm2的阿塞那平，和/或其中该透皮治疗系统含有0.70mg/cm2至4.0mg/cm2、优选0.80mg/cm2至3.0mg/cm2、更优选0.82mg/cm2至2.0mg/cm2、且最优选0.83mg/cm2至1.7mg/cm2的阿塞那平，和/或其中该基质层的面积重量为90至230g/m2，优选为110至210g/m2，且最优选为120至170g/m2。8.根据权利要求1和5
‑
7中任一项的透皮治疗系统，其中该基质层组合物不含任何聚硅氧烷和聚异丁烯，其含量为超过该基质层组合物的50％。9.根据权利要求1和5
‑
8中任一项的透皮治疗系统，其中该含有阿塞那平的基质层不含含量为该基质层组合物的5％的肉豆蔻酸异丙酯，优选不含含量为该基质层组合物的1
‑
10％的肉豆蔻酸异丙酯，最优选不含肉豆蔻酸异丙酯，和/或其中该含有阿塞那平的基质层不含含量为该基质层组合物的10
‑
20％的乙基纤维素，且优选不含乙基纤维素，或者其中该含有阿塞那平的基质层不含氯化氢。10.根据权利要求1和5
‑
9中任一项的透皮治疗系统，其中该基质层组合物中的阿塞那平以游离碱的形式被包括在内，或者其中该基质层组合物可通过加入游离碱形式的阿塞那平获得，和/或其中基质层中至少90摩尔％、优选至少95摩尔％、更优选至少98摩尔％、最优选至少99摩尔％的阿塞那平以游离碱的形式存在。11.根据权利要求1和5
‑
10中任一项的透皮治疗系统，其中该基质层组合物中的阿塞那平的量为该基质层组合物的2至20％，优选3至15％，更优选4至12％。12.根据权利要求1和5
‑
11中任一项的透皮治疗系统，其中该聚合物选自丙烯酸类聚合物，且优选为基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2
‑
乙基己酯、丙烯酸2
‑
羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，基于丙烯酸甲酯、丙烯酸2
‑
乙基己酯和叔辛基丙烯酰胺的共聚物，或基于丙烯酸2
‑
乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物。13.根据权利要求1和5
‑
12中任一项的透皮治疗系统，其中该聚合物的量为该基质层组合物的60至97％，优选70至96％，更优选75至88％或91至96％，或者其中该基质层组合物中的总聚合物含量为该基质层组合物的75至97％，优选80至96％，更优选85至95％。14.根据权利要求1和5
‑
13中任一项的透皮治疗系统，其中该基质层组合物包含选自交联剂、增溶剂、填充剂、增粘剂、增塑剂、稳定剂、软化剂、护肤物质、渗透增强剂、pH调节剂和防腐剂的另外的赋形剂或添加剂，其中该增粘剂优选选自聚乙烯吡咯烷酮、甘油三酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯醋酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选为聚乙烯吡咯烷酮，且更优选为可溶的聚乙烯吡咯烷酮，
其中该稳定剂优选选自焦亚硫酸钠、抗坏血酸及其酯衍生物、丁基化羟基甲苯、生育酚及其酯衍生物如生育酚乙酸酯和生育酚亚油酸酯，以及生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组合、优选选自生育酚及其酯衍生物和抗坏血酸及其酯衍生物、更优选选自脂肪酸的抗坏血酸酯和生育酚，最优选为抗坏血酸棕榈酸酯或α
‑
生育酚或其组合，和其中该渗透增强剂优选选自二乙二醇单乙醚、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、二甲基丙烯脲和丙二醇单酯与脂肪酸二酯的混合物。15.根据权利要求1
‑
14中任一项的透皮治疗系统，通过在Franz扩散池中用取皮刀制备的人类皮肤测量，该透皮治疗系统提供以下阿塞那平的皮肤渗透速率：在最初的8小时内为0μg/(cm
2 h)至10μg/(cm
2 h)，从8小时至24小时为2μg/(cm
2 h)至20μg/(cm
2 h)，从24小时至32小时为3μg/(cm
2 h)至20μg/(cm
2 h)，从32小时至48小时为3μg/(cm
2 h)至20μg/(cm
2 h)，从48小时至72小时为2μg/(cm
2 h)至15μg/(cm
2 h)。16.根据权利要求1
‑
15中任一项的透皮治疗系统，通过在Franz扩散池中用取皮刀制备的人类皮肤测量，在48小时的时间段内提供阿塞那平的累积渗透量为0.05mg/cm2至1.0mg/cm2，优选0.1mg/cm2至0.7mg/cm2，或者通过在Franz扩散池中用取皮刀制备的人类皮肤测量，在72小时的时间段内提供阿塞那平的累积渗透量为0.1mg/cm2至2.0mg/cm2，优选0.2mg/cm2至1.0mg/cm2。17.根据权利要求1
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16中任一项的透皮治疗系统，其用于治疗方法中，优选用于治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法中，更优选用于治疗双相型障碍、特别是双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作的方法中。18.治疗方法，优选治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法，更优选治疗双相型障碍、特别是双相型障碍...

【专利技术属性】
技术研发人员：P莫尔，R雷特谢尔，R艾夫勒，O布尔奎因，
申请(专利权)人：罗曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：