一种包含复合形态替米沙坦的固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种含有低含量碱性物质、改善溶出度的替米沙坦固体制剂及其制备方法，所述替米沙坦固体制剂包括替米沙坦钠复合颗粒、由高均匀度小颗粒替米沙坦制备的微粉化固体分散体，以及适当的助剂；所述固体制剂为片剂或包衣片剂。其中，所述的替米沙坦固体制剂中替米沙坦微粉化固体分散体质量用量为不超过替米沙坦钠复合颗粒的40wt%。所述的替米沙坦固体制剂具有较低的碱性物质含量，并具有活性组分可以快速溶解、快速释放药物的特征以及良好的稳定性。的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种包含复合形态替米沙坦的固体制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，更具体地，涉及一种低含量碱性物质的复合形态替米沙坦固体制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]替米沙坦是一种口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可有效控制血压，其脂溶性强，难溶解于水。替米沙坦通常以酸形式制备，结晶替米沙坦以多晶形式存在。目前，替米沙坦大部分为固体片剂和胶囊形式。但由于替米沙坦难溶解于水，其片剂形式通常存在溶出度较低、水溶液溶解性差等问题。
[0003]为了提高替米沙坦在胃肠中溶解性问题，克服替米沙坦难溶于水的缺陷，生产时可以采用加入一定量的氢氧化钠和/或葡甲胺等碱性物质使其成盐从而提高溶解性，相比较直接采用替米沙坦，成盐操作引入了碱性杂质，并在一定程度上改变了药物活性成分的理化性质。具体地，现有技术通常将替米沙坦与碱性物质（如氢氧化钠、葡甲胺等）等混合制粒再制成制剂，其制剂中含有较高含量的碱性物质，碱性较大，虽然在肠道中易于吸收，但是对胃部刺激性较大，且其替米沙坦钠盐在胃液中酸化生成替米沙坦，溶解度仍不能得到显著改善。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦固体制剂，其特征在于，所述替米沙坦固体制剂包含具有低含量碱性物质的替米沙坦钠复合颗粒、由高均匀度小颗粒替米沙坦制备的微粉化固体分散体以及适当助剂；其中，所述替米沙坦微粉化固体分散体的质量用量为不超过替米沙坦钠复合颗粒的40wt%，所述高均匀度小颗粒替米沙坦的粒径范围为5
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20μm；所述碱性物质至少包括葡甲胺，且其含量低于替米沙坦钠质量的10wt%；所述固体制剂优选为片剂。2.如权利要求1所述的替米沙坦固体制剂，其特征在于，所述碱性物质至还包括碳酸钠，其质量用量比为不超过替米沙坦钠质量的3wt%。3.一种权利要求1或2中所述替米沙坦固体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：制备替米沙坦微粉化固体分散体颗粒，在混合器中将质量比为1
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3:1的山梨醇与替米沙坦微粉化固体分散体颗粒高速混合3
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5min；接着向预混物中加入微晶纤维素，再次高速混合1
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2min，得到替米沙坦微粉化固体分散体混合物；可选地，微晶纤维素质量用量为替米沙坦微粉化固体分散体颗粒的3
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5%；S2：制备替米沙坦钠复合颗粒，将上述替米沙坦微粉化固体分散体混合物与含有替米沙坦钠复合颗粒的混合物进行混合，加入硬脂酰富马酸钠混合直至均匀，55℃下真空干燥，得到压片混合物；其中，所述含有替米沙坦钠复合颗粒的混合物由替米沙坦钠复合颗粒、硬脂酸镁、微粉二氧化硅组成；优选地，替米沙坦微粉化固体分散体颗粒与替米沙坦钠复合颗粒的质量比为0.5
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3:10；硬脂酰富马酸钠的质量用量为替米沙坦钠复合颗粒的0.1
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5wt%；S3：压片：将上述压片混合物压制成片，素片硬度控制在10
‑
15kgf。4. 一种权利要求1或2中所述替米沙坦钠复合颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：制备替米沙坦钠粗品室温下，将氢氧化钠或碳酸钠溶解在去离子水中得到碱性溶液，搅拌使其充分溶解；加入替米沙坦，30
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35℃下搅拌15
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60min；于室温和搅拌条件下将所得产物混合液缓慢加入到乙醇中，4℃下搅拌1
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2h，静置15
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30min后过滤或离心，得到替米沙坦钠粗品；S2：制备替米沙坦钠复合颗粒1）于室温和快速搅拌条件下，将上述替米沙坦钠粗品、碳酸钠、葡甲胺和聚维酮依次加入去离子水中，搅拌直至完全澄清，得到替米沙坦钠预混溶液；其中，碳酸钠的质量用量不超过替米沙坦钠粗品的3%，葡甲胺质量用量不超过替米沙坦钠粗品的10%，优选不超过5%；聚维酮质量用量为替米沙坦钠粗品的20%
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40%；2）将山梨醇过80目筛，先将半量山梨醇加入流化床中，进行分阶段喷液制粒，第一阶段喷入50%体积的上述制得的替米沙坦钠预混溶液，喷雾制粒完成后进行第二阶段制粒：将剩余的山梨醇加入流化床中并喷入剩余的替米沙坦钠预混溶液，将所得颗粒干燥；3）干燥整粒：喷液结束后干燥25
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30min，得制粒中间体，即替米沙坦钠复合颗粒；将干燥后的颗粒经40
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60目筛粉碎整粒机整粒。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，流化床参数设置如下：风机频率 35
±
5Hz ，内雾化2.8
±
0.2 bar ，外雾化 3.0
±
0.2 bar ，物料温度 55
±
5℃ ，蠕动泵转速 20
±
10rpm。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还进一步地包括将整粒后的颗粒与硬脂酸镁、微粉二氧化硅混合10
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20min，得到含有替米沙坦钠复合颗粒的混合物。7. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备替米沙坦微粉化...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪淮胜，陈太博，王辉，
申请(专利权)人：海南涛生医药科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：