二价锰在制备免疫增强药物或抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了二价锰在制备免疫增强药物或抗肿瘤药物中的应用，具体涉及二价锰作为树突状细胞、巨噬细胞或CD8阳性T细胞激活剂及其用于树突状细胞、巨噬细胞或CD8阳性T细胞激活剂的用途。本发明专利技术还提供了所述激活剂用于增强肿瘤药物效果的增敏剂，其与抗肿瘤药物联合施用时，可以显著减少抗肿瘤药物的剂量，达到良好的治疗效果。好的治疗效果。好的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
二价锰在制备免疫增强药物或抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及二价锰在制备免疫增强药物或抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤的治疗手段目前主要有手术治疗，放射治疗，化学药物治疗，细胞过继转输治疗和免疫检查点抑制剂治疗。目前尤其以嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)为代表的细胞过继转输治疗，以及程序性死亡1(Programmed cell Death protein-1,PD-1)抗体(anti-PD-1)和细胞毒性T细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)抗体(anti-CTLA-4)为等免疫检查点抑制剂治疗为代表的免疫治疗为主要的肿瘤治疗手段。上述治疗手段虽然在某一些特定类型的肿瘤如霍奇金淋巴癌、促纤维增生性黑色素瘤和默克尔细胞癌中有效率较高，然而对于其他多种类型的肿瘤患者，PD-1阻断抗体的患者有效率只有20％左右，因此，如何有效提升机体的自身抗肿瘤免疫反应来增强肿瘤治疗效果也成为了近年来的研究热点。
[0003]机体的免疫系统可以分为天然免疫(innate immunity)和适应性免疫(adaptive immunity)。天然免疫系统的又可称为固有免疫、非特异性免疫，广泛存在于动物、植物、真菌和昆虫之中，天然免疫系统反应迅速、作用广泛，是机体抵御病原入侵的第一道防线，也是激活适应性免疫(又称获得性免疫或特异性免疫)的基础。主要参与天然免疫应答的免疫细胞包括单核细胞(monocytes)、巨噬细胞(macrophages)、自然杀伤细胞(natural killer cells)、树突状细胞(dendritic cells)、中性粒细胞(neutrophils)、嗜碱性粒细胞(basophils)、嗜酸性粒细胞(eosinophils)以及肥大细胞(mast cells)等。
[0004]机体中杀伤肿瘤细胞主要依靠的是CD8
+ T细胞(属于适应性免疫系统)，而这群细胞发挥功能离不开抗原递呈细胞(antigen-presenting cells,APC)如树突状细胞的协助，由此可见，天然免疫系统中树突状细胞的激活和活化对于后续机体内对于抗肿瘤免疫的发挥起到了至关重要的作用。
[0005]天然免疫系统可以通过各种不同的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)来识别不同的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPS)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPS)，进而诱导产生一系列的细胞因子包括I型干扰素来抵御病原的入侵。在不同的PRR中，cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)可以通过识别双链DNA，合成第二信使cGAMP(cyclic dinucleotide 2
’
,3
’-
cyclic GMP-AMP)，激活下游蛋白STING(stimulator of interferon genes)，进而诱导产生I型干扰素和激活天然免疫反应。死亡的肿瘤细胞会被树突状细胞吞噬，进而释放其中的DNA，激活树突状细胞的cGAS-STING通路，诱导产生I型干扰素，促进树突状细胞的成熟活化，并促进其抗原交叉递呈(cross-presentation)作用，从而增强树突状细胞对于CD8
+ T细胞的致敏(priming)作用，进而增强这些CD8
+ T细胞对于肿瘤的特异性杀伤，此时这群CD8
+ T也称为细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocytes)。
[0006]但是，目前尚未有关于二价锰通过激活全身性反应来激活抗肿瘤反应的报道。

技术实现思路

[0007]针对上述问题，本专利技术提供用二价锰制备树突状细胞、巨噬细胞或T细胞激活剂和/或致敏剂的应用。本专利技术还提供二价锰用于制备抗肿瘤药物的应用。
[0008]第一方面，本专利技术提供了二价锰在制备树突状细胞激活剂/致敏剂、巨噬细胞激活剂/致敏剂或T细胞(例如CD8
+ T细胞)激活剂/致敏剂中的应用。
[0009]在一些实施方案中，所述二价锰刺激树突状细胞或巨噬细胞产生I型干扰素。
[0010]在一些实施方案中，所述二价锰刺激树突状细胞上调表达CD80和/或CD86。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述树突状细胞是来源于骨髓、肺脏、淋巴结、外周血等结构或组织的树突状细胞。所述树突状细胞可以来源于哺乳动物。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述巨噬细胞是来源于骨髓、腹腔、肺脏、淋巴结、外周血等结构或组织的巨噬细胞。所述巨噬细胞可以来源于哺乳动物。
[0013]在另一些实施方案中，所述二价锰促进CD8阳性T细胞(CD8
+ T细胞)增殖，或者促进抗原特异性识别CD8阳性T细胞的增殖，较佳地，所述抗原为肿瘤抗原；一个具体的实施例中，所述抗原可以是卵清蛋白(OVA)。在一些实施方案中，所述二价锰促进肿瘤中CD8阳性T细胞的浸润。
[0014]第二方面，本专利技术提供一种树突状细胞、巨噬细胞或CD8阳性T细胞的激活剂/致敏剂，其包括二价锰。在一些实施方案中，所述激活剂/致敏剂可施用于对象体内或体外，所述对象可以为哺乳动物。
[0015]第三方面，本专利技术提供一种包括二价锰的树突状细胞、巨噬细胞或CD8阳性T细胞的激活剂/致敏剂在细胞免疫治疗药物中的应用。
[0016]第四方面，本专利技术提供二价锰在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。在本专利技术的一些实施方案中，所述二价锰作为抗肿瘤剂的增敏剂，可显著提高抗肿瘤剂对肿瘤的治疗效果，或者显著降低抗肿瘤剂的用量。在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物施用于已经确诊患有肿瘤的对象(符合I期临床试验标准)。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述抗肿瘤剂为免疫检查点抑制剂和/或化疗药物，例如PD-1抗体、PD-L1抗体、环磷酰胺。本专利技术中，基于二价锰的增敏效果，所述抗肿瘤药的用量为该抗肿瘤药单独施用时有效剂量的0.5倍以下，优选地，0.01-0.5倍，更优选地，0.1-0.5倍，最优选地，0.3-0.5倍。
[0018]第五方面，本专利技术提供一种抗肿瘤药物组合物，包括抗肿瘤剂和二价锰。在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[0019]第六方面，本专利技术提供二价锰在制备预防肿瘤的疫苗组合物中的应用。在一些实施方案中，所述预防肿瘤的疫苗可以提前施用于未患肿瘤的对象，激活并增强体内对于肿瘤细胞的特异性杀伤作用，起到预防肿瘤的效果。
[0020]第七方面，本专利技术提供一种预防肿瘤的疫苗组合物，所述疫苗组合物包括所述二价锰。在一些实施方案中，所述疫苗还包括抗原，所述抗原可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二价锰在制备树突状细胞、巨噬细胞或T细胞激活剂或致敏剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，所述二价锰刺激树突状细胞或巨噬细胞产生I型干扰素，或者刺激树突状细胞上调表达CD80和/或CD86。3.根据权利要求1所述的应用，所述二价锰促进CD8阳性T细胞增殖，优选地，促进抗原特异性识别CD8阳性T细胞的增殖，或者促进肿瘤中CD8阳性T细胞的浸润。4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，所述二价锰是游离的锰离子、二价锰盐或者可以转变为二价锰形式的其他二价锰源，优选地，所述二价锰盐选自氯化锰、溴化锰、碘化锰、硫酸锰、硝酸锰、高氯酸锰、醋酸锰、碳酸锰、硼酸锰、磷酸锰、氢溴酸锰、酒石酸锰、富马酸锰、马来酸锰、乳酸锰、苯磺酸锰、泛酸锰、抗坏血酸锰、磷酸锰盐、碳酸锰盐和氢氧化锰中的任一种及其任意组合，更优选地，所述二价锰是MnCl2或者Mn2OHPO4胶体。5.一种树突状细胞、巨噬细胞或T细胞激活剂或致敏剂，其包括二价锰，所述二价锰是游离的锰离子、二价锰盐或者可以转变为二价锰形式的其他二价锰源，优选地，所述二价锰盐选自氯化锰、溴化锰、碘化锰、硫酸锰、硝酸锰、高氯酸锰、醋酸锰、碳酸锰、硼酸锰、磷酸锰、氢溴酸锰、酒石酸锰、富马酸锰、马来酸锰、乳酸锰、苯磺酸锰、泛酸锰、抗坏血酸锰、磷酸锰盐、碳酸锰盐和氢氧化锰中的任一种及其任意组合，更优选地，所述二价锰是MnCl2或者Mn2OHPO4胶体。6.根据权利要求5所述的树突状细胞、巨噬细胞或T细胞激活剂或致敏剂在细胞免疫治疗药物中的应用。7.二价锰在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用，所述二价锰是游离的锰离子、二价锰盐或者可以转变为二价锰形式的其他二价锰源，优选地，所述二价锰盐选自氯化锰、溴化锰、碘化锰、硫酸锰、硝酸锰、高氯酸锰、醋酸锰、碳酸锰、硼酸锰、磷酸锰、氢溴酸锰、酒石酸锰、富马酸锰、马来酸锰、乳酸锰、苯磺酸锰、泛酸锰、抗坏血酸锰、磷酸锰盐、碳酸锰盐和氢氧化锰中的任一种及其任意组合，更优选地，所述二价锰是MnCl2或者Mn2OHPO4胶体。8.根据权利要求7所述的应用，所述肿瘤包括恶性黑色素瘤、肺癌、结肠癌、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、肾癌、肝癌、肉瘤、膀胱癌、子宫颈癌、白血病、头颈癌或者其他皮下实体瘤等中的至少一种。9.根据权利要求7或8所述的应用，所述肿瘤是对免疫检查点抑制剂和/或化疗药物治疗不敏感的肿瘤，优选地，所述肿瘤是对PD-1抗体、PD-L1抗体，环磷酰胺治疗不敏感的肿瘤。10.根据权利要求7或8所述的二价锰在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋争凡，吕梦泽，王晨光，张睿，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：