一种N-甲基邻碳硼烷-L-丙酰胺的生物合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺的生物合成方法及其应用


[0001]本申请涉及有机合成
，具体而言，涉及一种N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺的生物合成方法及其应用。

技术介绍

[0002]L
‑
丙酰胺盐酸盐是一种白色结晶，其在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或正丁醇中不溶解。L
‑
丙氨酰胺盐酸盐的化学式为：C3H8N2O
·
HCl，分子量：124.57，是一种应用广泛的氨基酸衍生物，主要用于医药领域，随着一些下游产品的开发对L
‑
丙酰胺盐酸盐需求越来越广，但是L
‑
丙酰胺盐酸盐的制备则通过化学合成方法.工业上生产异丙胺主要有以下方法：
[0003]将L
‑
丙氨酸溶于甲醇中，加入适量的氯化物催化剂进行酯化反应，所述氯化物是氯化亚砜或氯化氢气体，酯化后的产物通入氨气进行氨解反应，氨解后的反应液真空升温除氨，然后过滤掉氯化铵，过滤后的反应液加酸调整pH值，然后加入适量的酮，析出晶体即L
‑
丙氨酰胺盐酸盐。
[0004]此方法存在条件苛刻能耗高，污染环境，所以一条绿色环保低能耗的合成工艺需要被开发。
[0005]同时中子治疗即硼中子俘获治疗(Boron Neutron Capture Therapy,简称BNCT)。硼中子俘获治疗通过在肿瘤细胞内的原子核反应来摧毁癌细胞。它的原理是这样的：先给病人注射一种含硼的特殊化合物，这种化合物与癌细胞有很强的亲和力，进入人体后，迅速聚集于癌细胞内，而其他组织内分布很少。这种含硼化合物对人体无毒无害，对癌症也无治疗作用。这时，用一种中子射线进行照射，这种射线对人体的损伤不大，但中子与进入癌细胞里的硼能发生很强的核反应，释放出一种杀伤力极强的射线，这种射线的射程很短，只有一个癌细胞的长度。所以只杀死癌细胞，不损伤周围组织。这种有选择的只杀死形状复杂的癌细胞而不损伤正常组织的技术，称为硼中子俘获治疗技术。
[0006]目前对
‑
硼烷苯丙氨酸(BPA)一直被认为是BNCT最好的药物。BPA是具有苯丙氨酸结构的含硼化合物。区别肿瘤细胞与正常细胞的因素之一是称为LAT1氨基酸转运蛋白的特殊结构的过多，该结构识别并允许将苯丙氨酸转运到细胞中。因此，当BPA存在于肿瘤细胞外部时，细胞表面的这些转运蛋白使其进入肿瘤细胞，从而成功实现BNCT的治疗目的。但是BPA有一个缺点：一旦肿瘤细胞中的BPA水平升高，就会通过“反转运”机制将其排出，这使BNCT具有某种程度的局限性。因此，需要患者连续输注BPA 30至60分钟，以维持细胞内所需的量以使反应成功。
[0007]为了克服这些缺点，开发出更加安全有效的BNCT药物成为科学界研究的焦点。

技术实现思路

[0008]本申请的主要目的在于提供一种N
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甲基邻碳硼烷
‑
L
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丙酰胺的生物合成方法及其在BNCT疗法中的应用。
[0009]本专利技术所述的N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺的生物合成方法，按照如下合成线路进行：
[0010][0011]具体的，所述的N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺的生物合成方法，包括如下步骤：步骤1，以D,L
‑
丙氨酸和25％氨水为原料，以漆酶为催化剂，在38
‑
40度条件下反应，得到L
‑
丙酰胺；然后经过过滤除去漆酶，通入氯化氢气体，析出L
‑
丙酰胺盐酸盐固体；
[0012]步骤2，在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，将上述的L
‑
丙酰胺盐酸盐固体与1
‑
溴甲基邻碳硼烷反应，得到相应邻碳硼烷衍生物，即N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺。
[0013]具体的，所述步骤1中，D,L
‑
丙氨酸和25％氨水体积比例为1：5。
[0014]具体的，所述的漆酶，所述的漆酶为生漆中所提取的漆酶，含四个铜离子的多酚氧化酶。漆酶使用量为L
‑
丙氨酸质量的百分之一。
[0015]具体的，步骤1中，反应时间为16
‑
24小时，反应温度为38
‑
40℃。
[0016]具体的，步骤2中，所述的离子液体包括1
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己基
‑
2，3
‑
二甲基咪唑四氟硼酸盐、1
‑
丁基
‑
2，3
‑
二甲基咪唑四氟硼酸盐，1
‑
十二基
‑
2，3
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二甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或几种；碱包括三乙胺，N,N
‑
二异丙基乙胺；有机溶剂为四氢呋喃。
[0017]具体的，步骤2中，反应时间为6
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8小时，反应温度为60
‑
70℃。
[0018]本专利技术还提供了上述的N
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甲基邻碳硼烷
‑
L
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丙酰胺的生物合成方法的应用，即在BNCT疗法中的应用。
[0019]有益效果：本专利技术，采用体外实验进行新型邻碳硼烷衍生物结构筛选的方式，通过对邻碳硼烷和相对亲水性基团L
‑
丙酰胺的化学合成修饰，达到了增加化合物极性和细胞亲和度的目的，从而实现了硼离子在肿瘤细胞中靶向富集高浓度的技术效果，进而解决了对
‑
硼烷苯丙氨酸(BPA)在肿瘤细胞内浓度达到一定数量后“反转运”机制将其排出的技术瓶颈。
具体实施方式
[0020]为了使本
的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。
[0021]实施例1～3为L
‑
丙酰胺盐酸盐的制备实施例
[0022]实施例1
[0023]在250毫升单口烧瓶内加入D,L
‑
丙氨酸10克和25％的氨水50克，加入水60克进行
稀释后搅拌条件下，体系温度升到35
‑
37℃，加入漆酶0.1克，反应16
‑
18小时，待反应完毕后，过滤出漆酶并冷冻保管，准备下次套用。滤液直接进行通入氯化氢待体系PH值达到4.3
‑
4.5之间析出固体，过滤并干燥得到L
‑
丙酰胺盐酸盐啊8.4克。收率以D,L
‑
丙氨酸质量计算为84％.
[0024]实施例2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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甲基邻碳硼烷
‑
L
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丙酰胺的生物合成方法，其特征在于，按照如下合成线路进行：。2.根据权利要求1所述的N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺的生物合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，以D,L
‑
丙氨酸和25％氨水为原料，以漆酶为催化剂，在38
‑
40度条件下反应，得到L
‑
丙酰胺；然后经过过滤除去漆酶，通入氯化氢气体，析出L
‑
丙酰胺盐酸盐固体；步骤2，在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，将上述的L
‑
丙酰胺盐酸盐固体与1
‑
溴甲基邻碳硼烷反应，得到相应邻碳硼烷衍生物，即N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺。3.根据权利要求1所述的N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺的生物合成方法，其特征在于，所述步骤1中，D,L
‑
丙氨酸和25％氨水体积比例为1：5。4.根据权利要求1所述的N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
丙酰胺的生物合成方法，其特征在于，所述的漆酶为生漆中所提取的漆酶，含四个铜离子的多酚氧化酶。5.根据权利要求1所述的N
‑
甲基邻碳硼烷
‑
L
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红夺，金峰，金涛，王雯，金成福，李仙洛，
申请(专利权)人：南京艾斯特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：