一种用于辅助BNCT的邻碳硼烷衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，公开一种可用于辅助BNCT的邻碳硼烷衍生物，及其合成方法。将1，4‑氨基‑3‑苯基丁酸盐酸盐或2‑羟基‑3‑苯基苯丙酮，在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，与1‑溴甲基邻碳硼烷反应，得到相应的邻碳硼烷衍生物。或以2，2，2‑二溴苯乙酮为起始产物通过与哌嗪生成2，2‑二哌嗪基苯乙酮后在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，与1‑溴甲基邻碳硼烷反应，得到相应的邻碳硼烷衍生物。本发明专利技术通过化学合成引入氟离子和相对亲水性基团修饰，达到了增加化合物极性和细胞亲和度的目的，从而实现了硼离子在肿瘤细胞中靶向富集高浓度的技术效果。

【技术实现步骤摘要】
一种用于辅助BNCT的邻碳硼烷衍生物及其合成方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种邻碳硼烷衍生物及其合成方法。
技术介绍
中子治疗即硼中子俘获治疗(BoronNeutronCaptureTherapy,简称BNCT)。硼中子俘获治疗通过在肿瘤细胞内的原子核反应来摧毁癌细胞。它的原理是这样的：先给病人注射一种含硼的特殊化合物，这种化合物与癌细胞有很强的亲和力，进入人体后，迅速聚集于癌细胞内，而其他组织内分布很少。这种含硼化合物对人体无毒无害，对癌症也无治疗作用。这时，用一种中子射线进行照射，这种射线对人体的损伤不大，但中子与进入癌细胞里的硼能发生很强的核反应，释放出一种杀伤力极强的射线，这种射线的射程很短，只有一个癌细胞的长度。所以只杀死癌细胞，不损伤周围组织。这种有选择的只杀死形状复杂的癌细胞而不损伤正常组织的技术，称为硼中子俘获治疗技术BNCT的原理是利用发生在肿瘤细胞内的核反应摧毁癌细胞，由于同时需要中子源和B，因此，是一种二元化治疗肿瘤的新方法。BNCT的基本过程分为两部分：首先在肿瘤细胞内聚积足够量的稳定性核素B，即将一种含B的化合物引入患者体内，这种化合物与肿瘤细胞有很强的亲和力，进入体内后，迅速聚集于肿瘤细胞内，而在其它正常组织中分布很少；然后再用中子束照射肿瘤部位，使中子与肿瘤细胞内聚集的B发生B(n,α)Li核反应，B俘获中子后，形成同位素B，B迅速分裂为重粒子Li和α，肿瘤细胞被α射线和Li照射而死亡。硼中子俘获治疗系统目前主要用于治疗脑胶质瘤和黑色素瘤。脑胶质瘤是对病人威胁最大的一种恶性肿瘤。患这种瘤的病人多为青壮年，平均存活不到半年。由于其形状复杂，象树根一样生长在大脑中，运用手术、常规放疗、化疗等方法治疗效果很差。BNCT治疗脑胶质瘤，病人5年存活率可达58％，而用手术、化疗、常规放疗等方式治疗，病人5年存活率还不到3％。BNCT已被证实是目前治疗胶质瘤的最好方法。目前对-硼烷苯丙氨酸(BPA)一直被认为是BNCT最好的药物。BPA是具有苯丙氨酸结构的含硼化合物。区别肿瘤细胞与正常细胞的因素之一是称为LAT1氨基酸转运蛋白的特殊结构的过多，该结构识别并允许将苯丙氨酸转运到细胞中。因此，当BPA存在于肿瘤细胞外部时，细胞表面的这些转运蛋白使其进入肿瘤细胞，从而成功实现BNCT的治疗目的。但是BPA有一个缺点：一旦肿瘤细胞中的BPA水平升高，就会通过“反转运”机制将其排出，这使BNCT具有某种程度的局限性。因此，需要患者连续输注BPA30至60分钟，以维持细胞内所需的量以使反应成功。为了克服这些缺点，开发出更加安全有效的BNCT药物成为科学界研究的焦点。
技术实现思路
专利技术目的，针对现有技术中的不足之处，本专利技术提供了一种维生素B12的精制方法，通过该方法得到的纯品维生素B12可以应用于****领域。技术方案：本专利技术提供了一种可用于辅助BNCT的邻碳硼烷衍生物，所述邻碳硼烷衍生物具有如式(I，II，III)所示的结构式。本专利技术还提供了上述化合物的合成方法。具体如下：具体的，所述的邻碳硼烷衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行。具体的，所述的邻碳硼烷衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行。具体的，所述的邻碳硼烷衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行。更加具体的，制备化合物I和化合物II，包括如下步骤：1，4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐或2-羟基-3-苯基苯丙酮，在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，与1-溴甲基邻碳硼烷反应，得到相应的邻碳硼烷衍生物I和II。上述步骤中，所述的离子液体包括1-己基-2，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-2，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐，1-十二基-2，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或几种；碱包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺；有机溶剂为四氢呋喃；反应时间为6-8小时，反应温度为60-70℃。更加具体的，制备化合物III，，包括如下步骤：2，2，2-二溴苯乙酮为起始产物通过与哌嗪生成2，2-二哌嗪基苯乙酮后在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，与1-溴甲基邻碳硼烷反应，得到相应的邻碳硼烷衍生物III。上述步骤中，制备2，2-二哌嗪基苯乙酮所使用的溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，使用的碱为三乙胺。有益效果：本专利技术，采用体外实验进行新型邻碳硼烷衍生物结构筛选的方式，通过化学合成引入氟离子和相对亲水性基团修饰，达到了增加化合物极性和细胞亲和度的目的，从而实现了硼离子在肿瘤细胞中靶向富集高浓度的技术效果，进而解决了对-硼烷苯丙氨酸(BPA)在肿瘤细胞内浓度达到一定数量后“反转运”机制将其排出的技术瓶颈。附图说明图1是根据相关技术的化合物I的氢谱；图2是根据相关技术的化合物II的氢谱。图3是根据相关技术的化合物III的氢谱。具体实施方式下面是实施例对本专利技术方案进行详细说明，但是本专利技术的保护范围不局限于所述实施例。为了使本
的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。实施例1～实施例8为邻碳硼烷衍生物I的制备实施例实施例1100毫升单口烧瓶内加入4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐2.2g，四氢呋喃40ml，加入三乙胺5g，1-溴甲基邻碳硼烷2.4g，温度升至60-70℃反应8h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机溶剂加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到2.5g化合物I收率72％。检测参数为：1H-NMR:2.61-2.72(t,J＝5.5Hz,2H),3.11-3.13(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(s,1H)，3.85–3.87(t,J＝8.5Hz,4H),5.5(s,1H),7.25–7.27(t,J＝7.25Hz,2H),7.52–7.57(t,J＝7.25Hz,2H)。实施例2100毫升单口烧瓶内加入4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐2.2g，四氢呋喃40ml，加入N,N-二异丙基乙基胺5.4g，1-溴甲基邻碳硼烷2.4g，温度升至60-70℃反应8h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机溶剂加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到2.8g化合物I收率79％。检测参数为：1H-NMR:2.61-2.72(t,J＝5.5Hz,2H),3.11-3.13(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(s,1H)，3.85–3.87(t,J＝8.5Hz,4H),5.5(s,1H),7.25–7.27(t,J＝7.25Hz,2H),7.52–7.57(t,J＝7.25Hz,2H)。实施例3100毫升单口烧瓶内加入4-氨基-3-苯基丁酸盐酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种邻碳硼烷衍生物，其特征在于，所述邻碳硼烷衍生物具有如式(I，II，III)所示的结构式。/n

【技术特征摘要】
1.一种邻碳硼烷衍生物，其特征在于，所述邻碳硼烷衍生物具有如式(I，II，III)所示的结构式。





2.权利要求1所述的邻碳硼烷衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行。





3.权利要求1所述的邻碳硼烷衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行。





4.权利要求1所述的邻碳硼烷衍生物的合成方法，其特征在于，按如下合成线路进行。





5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1，4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐或2-羟基-3-苯基苯丙酮，在有机溶剂或离子液体中，碱性条件下，与1-溴甲基邻碳硼烷反应，得到相应的邻碳硼烷衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红夺，金峰，金涛，王雯，金成福，李仙洛，
申请(专利权)人：南京艾斯特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32