用于肝细胞癌(HCC)和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白质、核酸和细胞。特别是，本发明专利技术涉及癌症的免疫疗法。本发明专利技术进一步涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞和转入患者的疫苗复合体的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关T细胞(CTL)肽表位。与主要组织兼容性复合体(MHC)分子结合的肽或与此同类的肽也可能是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。特别是，本发明专利技术涉及数种新型肽序列及其变体，它们源自人肿瘤细胞的HLA

【技术实现步骤摘要】
用于肝细胞癌(HCC)和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物
[0001]本申请是申请日为2015年12月16日、中国申请号为201580055141.6、专利技术名称为
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用于肝细胞癌(HCC)和其他癌症免疫治疗的新型肽和肽组合物
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的申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白质、核酸和细胞。特别是，本专利技术涉及癌症的免疫疗法。本专利技术还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞和转入患者的疫苗复合体的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关T细胞(CTL)肽表位。与主要组织兼容性复合体(MHC)分子结合的肽或与此同类的肽也可能是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。特别是，本专利技术涉及数种新型肽序列及其变体，它们源自人肿瘤细胞的HLA
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I类和HLA
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II类分子，可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中或作为开发药物/免疫活性化合物和细胞的目标。
[0003]专利技术背景
[0004]肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的肿瘤之一，占全世界所有确诊新发癌症病例的大约6％。2012年，全球大约有782,000例HCC新发病例，使之成为男性中第五位最常见癌症(554,000例)、女性中第九位常见癌症(228,000例)(http：//globocan.iarc.fr)。HCC是最常见的原发性肝恶性肿瘤，占所有成人原发性肝癌80％以上。
[0005]HCC的地域分布不同，发病率取决于性别。男性HCC年龄标准化发病率(ASR)为东亚(31.9)和东南亚(22.2)最高，南欧(9.5)和北美(9.3)中等，北欧(4.6)和中南亚(3.7)最低。女性HCC发病率比男性ASR低。女性最高ASR为东亚(10.2)和西部非洲(8.1)，最低为北欧(1.9)和密克罗尼西亚(1.6)。
[0006]HCC患者的总体预后较差。HCC的5年相对生存率(5Y
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RSR)约为15％，这取决于诊断时的疾病阶段。对于癌症仍然局限于肝脏的局部HCC，5Y
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RSR约为28％。对于癌症已经发展至附近或远处的器官区域和远程HCC，5Y
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RSR分别为7％和2％。
[0007]HCC的发生与多种危险因素相关，肝硬化是最重要的一种危险因素。肝硬化常因酗酒或乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染所致，但也可能由代谢疾病(如II型糖尿病)引起。因此，健康的肝组织被瘢痕组织取代，这增加了发生癌症的风险。
[0008]疾病管理取决于诊断时肿瘤的阶段以及肝脏的整体状况。如有可能，可透过手术切除部分肝脏(肝部分切除术)或整个器官(肝切除)。特别是肿瘤小或肿瘤可完全切除的患者有资格接受肝脏移植。
[0009]如果手术不是一种治疗选项，可用现有的其他疗法。肿瘤消融时，探针被注入肝脏，肿瘤被无线电或微波或冷冻治疗破坏。在栓塞程序中，肿瘤的血液供应被机械或化学方式阻断。在放射疗法中，可用高能量无线电波破坏肿瘤。
[0010]HCC的化疗包括用于全身治疗的多柔比星、5
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氟尿嘧啶和顺铂的组合以及用于肝动脉输注的多柔比星、氟尿苷和丝裂霉素C。但是大多数HCC病例均于对化疗药物表现出很高的耐药性(Enguita
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German and Fortes，2014)。
[0011]晚期不可切除HCC的治疗选项仅限于索拉非尼(一种多酪氨酸激酶抑制剂)(Chang et al.，2007；Wilhelm et al.，2004)。索拉非尼是唯一被证实可延长生存期大约3个月的
全身性药物，目前是此类患者的唯一实验性治疗方案(Chapiro et al.，2014；Llovet et al.，2008)。
[0012]最近，对于HCC进行了少量的免疫疗法试验。细胞因子已被用于启动免疫细胞的亚群和/或增加肿瘤免疫原性(Reinisch et al.，2002；Sangro et al.，2004)。其他的试验主要关注肿瘤浸润性淋巴细胞或活化外周血淋巴细胞的输注(Shi et al.，2004a；Takayama et al.，1991；Takayama et al.，2000)。
[0013]到目前为止，已经进行了少量的治疗性疫苗接种试验。Butterfield等人使用源自甲胎蛋白(AFP)的肽或载有AFP肽的树突细胞(DC)进行了两项体外试验(Butterfield et al.，2003；Butterfield et al.，2006)。在两项不同的研究中，自体树突细胞用自体肿瘤裂解物(Lee et al.，2005)或肝母细胞瘤细胞系HepG2的裂解物(Palmer et al.，2009)进行体外冲击。到目前为止，疫苗接种试验仅显示临床结果的有限改善。
专利技术摘要
[0014]在本专利技术的第一方面，本专利技术涉及一种肽，包含选自包括SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：300的组的一个氨基酸序列、或该序列的与SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：300具有至少80％，优选至少90％同源(优选至少80％或至少90％相同)的一种变体序列(其中所述变体与MHC结合和/或诱导T细胞与所述肽发生交叉反应)，或其药用盐(其中所述肽不是潜在全长多肽)。
[0015]本专利技术进一步涉及本专利技术的一种肽，包含选自包括SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：300的组的一个序列、或与SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：300具有至少80％、优选至少88％同源性的一种变体，其中所述肽或其变体的总长度为8至100个、优选为8至30个、最优选为8至14个氨基酸。
[0016]下表显示了根据本专利技术的肽、它们各自的序列ID号(SEQ ID NO)、以及这些肽的可能源(潜在)基因。表1中所有的肽与HLA
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A＊02等位基因、表2中的肽与HLA
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A＊24等位基因结合。表3中的肽之前在大型列表中披露，作为高通量筛查结果，错误率高，或使用算法计算出，但之前与癌症毫无关联。他们与HLA
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A＊02结合。表4中的肽是可与本专利技术其他肽组合使用的其他肽。肽与A＊02结合或另有说明时与A＊24结合。表5中的肽还可用于诊断和/或治疗各种恶性疾病，这些疾病涉及过度表达或过度提呈各潜在多肽。
[0017]表1：本专利技术中的HLA
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A＊02肽
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S＊＝磷酸丝氨酸
[0018][0019][0020][0021][0022][0023][0024]表2：本专利技术中的HLA
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A＊24肽，含序列ID号
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S＊＝磷酸丝氨酸
[0025][0026][0027]表3：本专利技术中的其他肽，之前与癌症无已知的关联
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S＊＝磷酸丝氨酸
[0028][0029][0030][0031]表4：用于个性化癌症疗法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肽，其由氨基酸序列GVYDGEEHSV(SEQ ID NO.303)组成，其中所述肽为其药用盐形式。2.一种药物组合物，其用于治疗肝细胞癌(HCC)，其包含选自下组的肽：a)由根据SEQ ID NO.303的序列组成的肽；b)根据a)所述的肽，其中所述肽包括非肽键；和c)根据a)所述的肽，其中所述肽为包含HLA
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DR抗原相关不变链(Ii)的N
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端氨基酸的融合蛋白的一部分，或与抗体融合(或融合至抗体的序列中)，或a)、b)或c)的药用盐，以及至少一种合适的载体和/或赋形剂。3.一种药物组合物，其包含通过体外方法产生的启动的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)以及至少一种合适的载体和/或赋形剂，所述体外方法包括将CTL与在合适的抗原提呈细胞表面上表达的载有抗原的人I类MHC分子进行体外接触足够的一段时间从而以抗原特异性方式启动CTL，其中所述抗原是由SEQ ID NO.303组成的肽，并且所述启动的细胞毒性T淋巴细胞选择性识别异常表达包含由SEQ ID NO.303组成的氨基酸序列的多肽或其药用盐的细胞。4.抗体在制备用于癌症的...

【专利技术属性】
技术研发人员：托尼，
申请(专利权)人：伊玛提克斯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：