一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，包括分散，溶解，醇沉，洗涤和干燥。本发明专利技术通过对羧甲纤维素钠的精制，可以较高的收率得到符合注射用辅料标准、且蓬松柔软、具有快速溶解性的羧甲纤维素钠；其水溶液澄清透亮，不含可见异物，不含有色物质，合成副产物显著下降，溶解性显著改善，而且产品本身粘度基本不发生改变，能够直接应用到对辅料具有严格要求的医药注射剂领域。

【技术实现步骤摘要】
一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法。
技术介绍
羧甲纤维素钠(CMC)是以天然纤维为原料，与氯乙酸在碱性条件下发生碱化，醚化反应而制得的水溶性纤维衍生物，羧甲纤维素钠具有多方面的性质，可作为黏结剂，乳化剂，增稠剂，成膜剂，分散剂和药物载体等，它被广泛应用于各个行业，如纺织、造纸、食品、饮料、日用、医药、天然气开采等等。但由于各行业对羧甲纤维素钠的性质要求不同，尤其是医药注射剂领域，对辅料各项指标要求均很严格，注射级羧甲纤维素钠的制备对于扩展和延伸羧甲纤维素钠在医药领域的用途具有非常重要的意义。羧甲纤维素钠常见制备工艺分为水媒法和溶媒法。水媒法以水为反应介质，纤维素原料在反应器中形成悬浮液与碱化剂和醚化剂发生反应。其设备简单，成本低，但由于纤维素原料在大量水中会糊化成胶团，反应试剂难以深入至纤维素晶区，导致反应不充分，产品取代度低，耐热性和耐盐性差，系中低档产品；溶媒法工艺以惰性有机溶剂为介质，碱化和醚化均在捏合机中进行，生产周期短。产品均匀性，溶解性，水溶液的透明度都较好，属于中高档次羧甲基化产品，通常注射药用辅料羧甲纤维素钠均采用溶媒法制备。衡量羧甲纤维素钠的质量指标有多个，常见的包括纯度、取代度、粘度和溶解度，一般来说，羧甲纤维素钠性质随取代度不同而不同，当取代度增加时，溶液透明度及稳定性随之变好。纤维素大分子中每个葡萄糖单元上有三个游离羟基，醚化反应都发生在这三羟基上，取代度和摩尔取代度表示三个羟基参与反应的数目。取代度增大，有利于羧甲纤维素钠溶于水、盐溶液中，摩尔取代度越大，则羧甲纤维素钠的抗酸、抗盐能力增大。但是实际应用中发现，即使相同取代度和相同粘度的羧甲纤维素钠，不同纤维来源，不同制备工艺，不同生产产地，其性质存在较大差异，具体表现在产品热敏感性，溶解性，稳定性，抗盐性等等差异。适合注射途径用羧甲纤维素钠通常取代度为0.7～0.9，粘度30～60cp。国内厂家低粘度羧甲纤维素钠产品开发较少，多以进口为主。Ashland(亚什兰)是全球最大的羧甲纤维素钠厂家，其为各个行业生产各种等级和类型的羧甲纤维素钠，以满足各个行业的需求。在复杂注射剂领域，羧甲纤维素钠主要用作溶媒中的增稠剂，溶媒中添加羧甲纤维素钠后可具有一定的粘度，用来稀释微球或纳米晶颗粒，以增强其悬浮性和可注射性，防止注射过程中微粒沉降或从注射针口溢出。AqualonTM羧甲纤维素钠是Ashland通过氯乙烯钠和碱纤维素在严格控制条件下反应制备，是一种阴离子型水溶性聚合物，高纯度且干燥的物质，其纯度≥99.5％。AqualonTM羧甲纤维素钠的P或者PH型特殊规格符合美国药典(国家处方集)的专著要求。其中，药用级低粘度、稳定性佳(取代度0.7)的产品主要有AqualonTM7LFPH和AqualonTM7LFPHBET，其粘度范围为20～50mPas(cp)。但目前Ashland市售的羧甲纤维素钠存在以下问题：(1)市场上流通的羧甲纤维素钠均为非注射途径用羧甲纤维素钠，原则上即使药用级辅料也不能直接应用到注射剂溶媒中，需要对其精制以去除副产物，不溶性纤维物等，以提高其品质用于注射途径；(2)Ashland的羧甲纤维素钠在水溶液中不易分散溶解速度缓慢，需要长时间的搅拌或溶胀才能分散溶解均匀，通常需要2～4h，有的甚至需要16～24h，使用时较为不便。溶解性差是市售大部分羧甲纤维素钠产品的共同问题，这是由于羧甲纤维素钠本身具有很强的吸湿性，最先接触到去离子水的羧甲纤维素钠吸水膨胀后具有很强的粘合力，随即粘附在没有接触水的羧甲纤维素钠粉末周围，形成内干外湿的颗粒，后期再将其均匀分散开很难，需要高速或加热条件下搅拌分散很长时间，但长时间高速的搅拌预混溶液的粘稠度会减弱，助悬和增稠作用也会降低。针对羧甲纤维素钠产品的溶解问题：CN104761647B公开了一种速溶级羧甲纤维素钠的制备方法，是采用乙二醚作为表面活性剂赋予产品速溶的特性，从而解决了羧甲纤维素钠在使用过程中极易抱团从而使溶解时间长的问题。但是乙二醚的引入使羧甲纤维素钠辅料并不适合医药领域。CN110483808A公开了一种快速溶解羧甲纤维素钠的方法，是通过碳酸乙烯酯首先浸湿分散羧甲纤维素钠，再溶于去离子水中，这种方式可使羧甲纤维素钠快速溶解，但该方法仅适用于锂电子电池制备
，并不适合医药领域。CN107325191B公开了一种速溶羧甲纤维素钠的制备方法，其制备过程较为复杂，具体是通过将羧甲纤维素钠粉末加热，然后喷水冷却使得羧甲纤维素钠经冷激炸裂膨化得到成品，具体地，该过程的实现是通过将羧甲纤维素钠粉末加热到100℃以上，喷水时间达1.5-2.5h，喷水结束后继续加热10min。众所周知，羧甲纤维素钠为热敏感性物料，80℃以上长时间加热可使其分子链断开，水溶液粘度显著下降。此外，其所述的品质不发生变化并未通过其粘度进行表征。精制过程应不改变产品自身关键属性，比如粘度和产品稳定性，同时降低其合成副产物，可见异物等杂质。如山东绿叶制药有限公司开发了一种羧甲纤维素钠的精制方法用于注射剂辅料，见中国专利CN103130899B，其通过沉淀、均浆、洗涤和干燥等纯化步骤使羧甲纤维素钠中副产物含量显著下降，从而获得适合于作为注射剂的辅料。但其纯化收率较低，经济性较差，仅为50～60％，这是由于其低分子量的羧甲纤维素钠在纯化过程中并不能完全析出，故该专利中披露的纯化步骤升粘副效应尤为明显，经过本团队实践后发现，纯化后的产品2％羧甲纤维素钠水溶液粘度与纯化前相比升高了一倍，故该专利中提到的精制方法已改变了产品的关键属性。尤其对于注射用辅料，需要低粘度产品(30～60cp)，注射用溶媒的粘度范围要求较窄，粘度过高会造成注射困难，病人顺应性差，粘度过低又不能实现良好的微粒悬浮效果。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，其步骤可概括为分散，溶解，醇沉，洗涤和干燥。本专利技术通过对羧甲纤维素钠的精制，可以较高的收率得到符合注射用辅料标准、且蓬松柔软、具有快速溶解性的羧甲纤维素钠；其水溶液澄清透亮，不含可见异物，不含有色物质，合成副产物显著下降，溶解性显著改善，而且产品本身粘度基本不发生改变，能够直接应用到对辅料具有严格要求的医药注射剂领域。本专利技术的具体技术方案为：一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，包括以下步骤：1)分散：将羧甲纤维素钠分散于乙醇中，搅拌使羧甲纤维素钠表面充分润湿，得到分散液。2)溶解：将分散液加入到水中，得到羧甲纤维素钠乙醇-水溶液。3)醇沉：将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液分散到含纯乙醇的沉淀罐中进行醇沉，在沉淀罐内底部的筛网上获得羧甲纤维素钠沉淀物。4)洗涤：将沉淀物转移至纯乙醇中清洗，再次过筛网收集。5)干燥：将收集所得沉淀物干燥，获得精制后的注射途径用羧甲纤维素钠。分散，溶解过程为：将羧甲纤维素钠分散在少量乙醇中，使其表面充分润湿，润湿后的羧甲纤维素钠添加至水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，其特征在于包括以下步骤：/n1）分散：将羧甲纤维素钠分散于乙醇中，搅拌使羧甲纤维素钠表面充分润湿，得到分散液；/n2）溶解：将分散液加入到水中，得到羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；/n3）醇沉：将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液分散到含纯乙醇的沉淀罐中进行醇沉，在沉淀罐内底部的筛网上获得羧甲纤维素钠沉淀物；/n4）洗涤：将沉淀物转移至纯乙醇中清洗，再次过筛网收集；/n5）干燥：将收集所得沉淀物干燥，获得精制后的注射途径用羧甲纤维素钠。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
1）分散：将羧甲纤维素钠分散于乙醇中，搅拌使羧甲纤维素钠表面充分润湿，得到分散液；
2）溶解：将分散液加入到水中，得到羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；
3）醇沉：将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液分散到含纯乙醇的沉淀罐中进行醇沉，在沉淀罐内底部的筛网上获得羧甲纤维素钠沉淀物；
4）洗涤：将沉淀物转移至纯乙醇中清洗，再次过筛网收集；
5）干燥：将收集所得沉淀物干燥，获得精制后的注射途径用羧甲纤维素钠。


2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：
步骤1）中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1:1~1:3；
步骤2）中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1:20~1:10；
步骤3）中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比大于10:1。


3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：
步骤1）中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1:1~1:2；
步骤2）中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1:20~1:15；
步骤3）中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比为10:1~20:1。


4.如权利要求3所述的精制方法，其特征在于：

【专利技术属性】
技术研发人员：于崆峒，蒋朝军，孙亚厅，刘洁杰，荆志宇，
申请(专利权)人：浙江圣兆药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33