一种乳腺癌预后的标记物及应用制造技术

本发明专利技术公开一种评估乳腺癌预后的标记物及应用，属于生物技术领域。本发明专利技术的目的是为了寻找有效评估乳腺癌预后的标记物。本发明专利技术整合TCGA和GEO以及基于测序技术自主产生的全基因组水平的DNA甲基化数据，揭示出肿瘤中心相比肿瘤边缘处于乏氧状态，生存分析发现CpG位点cg15190451的HR小于1，表明乳腺癌进展风险随甲基化水平升高而降低，水平越高患者预后越好，提示cg15190451所在基因SLC16A5甲基化水平可以判断乳腺癌预后效果。基于SLC16A5表达水平在HER2阳性乳腺癌样本中经过对乏氧标记的验证得到乳腺癌预后标记物，能提高乳腺癌预后评估效能，节约成本，适于推广应用，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种乳腺癌预后的标记物及应用
本专利技术属于生物
，具体涉及一种乳腺癌预后的标记物及应用。
技术介绍
在美国，一生中将有12％的女性被诊断出患有乳腺癌，2017年在美国诊断出超过25万例新的乳腺癌病例。根据雌激素或孕激素受体和人类表皮生长因子2(ERBB2；以前称为HER2)的分子标记物的存在与否，乳腺癌可分为3种主要的亚型：激素受体阳性/ERBB2阴性(占患者的70％)，ERBB2阳性(15％-20％)，三阴性(肿瘤缺乏所有3种标准分子标记；15％)。在诊断时超过90％的乳腺癌未转移。对于没有转移性疾病的患者，治疗目标是根除肿瘤和预防复发。三阴性乳腺癌比其他两种亚型更可能复发，I期三阴性肿瘤的8年5年乳腺癌特异性存活率高于激素受体阳性和ERBB2阳性的94％至99％。非转移性乳腺癌的全身治疗由亚型决定：激素受体阳性肿瘤患者接受内分泌治疗，少数患者也接受化学疗法；患有ERBB2阳性肿瘤的患者接受ERBB2靶向抗体或小分子抑制剂治疗并联合化疗；三阴性肿瘤患者仅接受化疗。所有非转移性乳腺癌患者的局部治疗均包括手术切除，如果进行了肿块切除术，则应考虑术后放疗。越来越多的手术前需要进行全身治疗。正在根据术前治疗反应量身定制术后治疗。根据亚型治疗转移性乳腺癌，目标是延长生命和缓解症状。转移性三阴性乳腺癌的总体中位生存期约为1年，而其他2种亚型的总体生存期约为5年。不同的患病率，预后和全身治疗方法可表征3种乳腺癌亚型：HR+，ERBB2+或三阴性。三阴性乳腺肿瘤更可能发生在年轻，黑人或西班牙裔女性中，而HR+肿瘤更可能发生在老年女性中。乳腺癌分I-IV期，其中IV表示远处转移性疾病。I期乳腺癌在解剖学上定义为小于2cm且无淋巴结受累的乳腺癌，HR+，ERBB2+和三阴性的5年乳腺癌特异性生存率至少为99％，至少94％和至少85％。IV期乳腺癌的HR+或ERBB2+亚型的中位总生存期约为5年，三阴性的总生存期为1年。乳腺癌是根据标准化病理标准做出的组织学诊断。最常见的乳腺癌组织学是浸润性导管癌(占患者的50％-75％)，其次是浸润性小叶癌(占患者的5％-15％)，混合性导管/小叶癌和其他罕见的组织学，已经确定了乳腺癌发病机理中的两个主要分子靶标：一种是雌激素受体α(ERα)，它在大约70％的浸润性乳腺癌中表达。ERα是类固醇激素受体和转录因子，当被雌激素激活时，可以激活乳腺癌细胞中的致癌生长途径。密切相关的类固醇激素孕激素受体(PR)的表达也是ERα信号的标记。在至少1％的肿瘤细胞中表达雌激素受体(ER)或PR的肿瘤被归类为HR+。使用内分泌药物下调ER信号传导是ER阳性或PR阳性乳腺癌的主要系统治疗方法；第二个主要的分子靶标是表皮生长因子2(ERBB2，以前称为HER2或HER2/neu)，是表皮生长因子受体家族中的跨膜受体酪氨酸激酶，在大约20％的乳腺癌中被扩增或过表达，并且在没有全身治疗的情况下预后差。具有ERBB2基因扩增或过表达的肿瘤是ERBB2+。患有ERBB2扩增或过表达乳腺癌的患者受益于ERBB2靶向治疗，包括抗ERBB2抗体(如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如lapatinib和neratinib)。其中，三阴性乳腺癌约占所有乳腺肿瘤的15％，其特点是分子靶标ER，PR或ERBB2缺乏表达。三阴性肿瘤在诊断后的前3至5年内有远端复发的高风险。但是三阴性乳腺癌的具体分子病理生理学仍然知之甚少。而在早期研究报告中，在不进行辅助全身治疗的情况下，10年无复发生存率(RFS)高于90％，但最近的一些数据表明预后较差。高肿瘤等级是与不良预后相关的最一致因素。其他不良预后因素包括年龄较小，淋巴管浸润(LVI)，高Ki-67以及T1a，b亚组内较大的肿瘤。在没有全身治疗的情况下，患有高级别肿瘤和/或LVI的患者的10年RFS率可能低于75％。激素受体状态的预后意义尚不清楚。对于大多数患有3级肿瘤和/或淋巴管浸润(LVI)的T1a，bN0M0期乳腺癌患者，建议进行全身辅助治疗。其他T1a，bN0M0病例应根据具有已知预后意义的临床病理因素并评估风险获益比，考虑进行全身治疗。但是需要更可靠的工具来评估T1a，bN0M0期乳腺癌患者的预后及其从特定治疗药物中获益的潜力。从分子和临床的角度来看，乳腺癌是一种异质性疾病。早期乳腺癌患者接受激素辅助治疗的复发风险各不相同。ER+/HER2-乳腺癌仍缺乏有关辅助细胞毒性治疗的经过验证的预测指标，总体上预后良好。这可能会导致化疗指征无效。乳腺癌的分子分类报告了有关激素依赖性乳腺癌的异质性及其对具有不同特征的不同人群的分层的证据。很多研究从基因表达，变异，表观修饰等方面预测乳腺癌的预后。例如，TGFBR2变异体在辅助化疗治疗的ER阴性乳腺癌患者中可能具有预后和预测价值；也有研究表明，乳腺癌的预后是遗传的。涉及人类免疫学和炎症的基因的单核苷酸多态性(SNP)，这些基因是乳腺癌生存预后标志物的候选者。其中，有研究发现rs4458204与乳腺癌生存之间的关联更为明显(HR更高)；再者，FOXP3+调节性T细胞向浸润性肿瘤的浸润据报道与多种癌症的存活有关。FOXP3+调节性淋巴细胞浸润进入乳腺肿瘤的预后随ER，HER2和同时发生的CD8+T细胞浸润的表达状态而异。FOXP3+TILs与缺乏细胞毒性T细胞浸润的ER+乳腺癌的不良存活率显著相关，相反，肿瘤调节性T细胞浸润是患有HER2+/ER-乳腺肿瘤且CD8+T细胞浸润的乳腺癌患者生存的独立且有利的指标。但是，FOXP3+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在乳腺癌中的预后意义仍然存在争议。虽然多基因的测定在分子水平上起作用，其目的是为患者提供风险分层和治疗效果预测，但是，多基因测定在临床实践中的位置尚不稳定。关键的问题是与患者预后解释相关的证据水平不统一以及检测结果比较困难，这阻碍了其广泛的临床应用。其中还有对乳腺癌的预后研究采用了乳腺癌MRI图像预测ki67分数，而ki67分数可以作为乳腺癌预后评估的指标，但是MRI图像作为临床预测预后指标仍然备受争议。也有发现热休克蛋白(HSP)在蛋白质折叠过程中起着至关重要的作用，有着很重要的预后意义。然而，需要更多的实验研究来阐明热休克蛋白与其他常规标记物的组合和可靠性，以用于癌症的诊断和预后。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了寻找乳腺癌预后的标记物，为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种乳腺癌预后的标记物，所述标记物为甲基化的SLC16A5基因。进一步地限定，所述SLC16A5基因在NCBI的登录号是GenBank:9121。进一步地限定，所述甲基化的位点为cg15190451。本专利技术还提供了SLC16A5基因在制备乳腺癌预后检测试剂盒中的应用。本专利技术还提供了SLC16A5基因在制备治疗乳腺癌药物中的应用。本专利技术还提供了SLC16A5基因在制备检测乳腺癌预后效果的试剂盒中的应用。本专利技术还提供了SLC16A5基因在制备预测乳腺癌患者生存期的试剂盒中的应用有益效果：本专利技术提供的乳腺癌预后标记物，提高乳腺癌预后的检出率，节约本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乳腺癌预后的标记物，其特征在于，所述标记物为甲基化的SLC16A5基因。/n

【技术特征摘要】
1.一种乳腺癌预后的标记物，其特征在于，所述标记物为甲基化的SLC16A5基因。


2.根据权利要求1所述的标记物，其特征在于，所述SLC16A5基因在NCBI的登录号是GenBank:9121。


3.根据权利要求1所述的标记物，其特征在于，所述甲基化的位点为cg15190451。

【专利技术属性】
技术研发人员：张岩，吴琼，张梦燕，郭晨宇，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23