一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用技术

本发明专利技术公开了一种克立硼罗中间体、制备方法及其在制备克立硼罗中的应用。克立硼罗中间体具有式I所示结构。该制备方法包括：结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；结构式III的化合物和结构式II的4‑卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体。本发明专利技术有效解决了生产成本高、产品纯度低的问题，适合工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用
本专利技术涉及制药
，具体涉及一种克立硼罗中间体、制备方法及其在制备克立硼罗中的应用。
技术介绍
克立硼罗(Crisaborole，CAS：906673-24-3)，化学名：4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，其结构式如下式I所示：克立硼罗是一种磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，临床用于3个月及以上婴幼儿以及成人的中重度湿疹的治疗。是目前唯一一个被批准用于小至3月龄患者的100％非激素类的外用处方药。克立硼罗目前已在中国、美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、以色列等国家获批上市，市场前景广阔。目前克立硼罗的制备方法有以下几种。1、原研公司安纳考尔医药公司在中国的专利CN101914109A公开了如下合成路线：上述方法需要使用丁基锂在-78℃下进行硼基化反应，反应条件苛刻，对设备要求高，能耗高；且由于氰基的存在导致副反应较多，反应收率低，产品质量差，需要通过柱层析精制，该方法不适合工业化生产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式I的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种结构式I的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



步骤1，结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，得到的反应液和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；



式VI中，PG为羟基保护基，X为Cl、Br或I；
步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；



步骤3，步骤2得到结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；



步骤4，步骤3得到的结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体；



式II中，X为F、Cl、Br或I。


2.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述羟基保护基为硅基或苄基；所述硅基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基中的一种；所述苄基为苄基、对甲氧苄基、三苯甲基中的一种。


3.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中格氏反应是指金属镁在引发剂存在下和结构式VI的化合物发生反应；所述金属镁、引发剂、结构式VI的化合物的摩尔比为(0.1～1.4):(0.0005～0.0015):(0.01～1)；所述步骤1中格氏反应的反应温度为10℃～100℃；所述引发剂选自1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、碘单质、碘甲烷、溴乙烷、对溴甲苯中的一种或两种及两种以上的混合。


4.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中有机溶剂A选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种；所述步骤1中硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三戊酯中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤1反应液和硼酸酯反应的温度为-10℃～40℃；所述步骤1中硼酸酯和结构式VI的化合物的摩尔比为(1～3):1。


5.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述金属格氏试剂选自乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁氯化锂、异...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶四明，刘翊，康禄，廖斌，周立勇，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36