四环三萜类衍生物的合成及应用制造技术

本发明专利技术公布了两类四环三萜类衍生物及应用，还涉及其中化合物的合成方法。本发明专利技术的四环三萜类衍生物表现出了一定的组蛋白去乙酰化酶抑制活性和抗炎活性，可以用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物和抗炎药物。

【技术实现步骤摘要】
四环三萜类衍生物的合成及应用
本专利技术涉及两种四环三萜类天然产物衍生物、合成方法、应用、药物，属于化学及药物领域。
技术介绍
组蛋白的乙酰化与去乙酰化在真核细胞的染色质重组和基因表达中发挥着重要的作用，而组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)调节着机体中核心组蛋白乙酰化和去乙酰化的动态平衡。HDAC是治疗癌症(T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)的成功药物靶点，也参与神经紊乱、感染和炎症，HDAC抑制剂在免疫紊乱中的潜在治疗效果已成为关注的焦点。HDAC2是脂多糖诱导巨噬细胞炎症反应的关键。然而，HDAC抑制和炎症之间的关系是复杂的，结果取决于实验系统、研究途径和化合物的用量，还有待众多药物化学家进一步探索。五味子科植物以其显著的药用作用引起了药理学家和植物化学家的广泛关注，其作为传统中药用于缓解疲劳、护肝、强心、降血、治疗失眠已有2000多年的历史，nigranoicacid(NA)和manwuweizicacid(MA)是从五味子科植物中分出来的两种具有代表性的四环三萜类化合物，据文献报道这两个化合物具有多种生物活性，包括抗HIV、抗癌、促进精神和智力功能、抗凋亡和保护肝脏等。经查阅相关资料得知，关于NA和MA及其衍生物的专利报道较少，文献也集中于对癌细胞的抑制作用的研究，鲜有对其作为HDAC抑制剂并与炎症联系的相关报道。根据对HDAC抑制活性与抗炎活性的研究，本专利技术设计并半合成了一系列新型的四环三萜类衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供了NA衍生物和MA衍生物及其制备方法和在HDAC抑制和抗炎方面的应用。本专利技术提供了如下所示结构的四环三萜类衍生物Ⅰ和Ⅱ，具体包括Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa,Ⅱb所示的化合物上式中Ⅰa按照结构式二所示的方法制备：不同取代基的胺与nigranoicacid在TBTU的缩合条件下，以三乙胺作碱，乙腈作溶剂，室温反应得到Ⅰa。上式中Ⅰb按照结构式三所示的方法制备：nigranoicacid与碘甲烷在碳酸钾作碱，DMF作溶剂，室温的反应条件下得到甲酯化产物a，a与50％羟胺水溶液在氢氧化钾作碱，四氢呋喃和甲醇作溶剂，室温的反应条件下得到Ⅰb。上式中Ⅱa按照结构式四所示的方法制备：不同取代基的胺与manwuweizicacid在TBTU的缩合条件下，以三乙胺作碱，乙腈作溶剂，室温反应得到Ⅱa；上式中Ⅱb按照结构式五所示的方法制备：manwuweizicacid与碘甲烷在碳酸钾作碱，DMF作溶剂，室温的反应条件下得到甲酯化产物b，b与50％羟胺水溶液在氢氧化钾作碱，四氢呋喃和甲醇作溶剂，室温的反应条件下得到Ⅱb；以上通式及结构中：R代表通式Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa,Ⅱb中所示的取代基；在通式Ⅰa中，R1代表：1-9个碳的直链烷基或烷氧基，1-9个碳支链烷基或烷氧基，1-9个碳环烷基或烷氧基，1-9个碳碳链上含有双键、三键、含硫含氧取代基、苯基或取代苯基、杂芳基或取代杂芳基的烷基或烷氧基，苯基或取代苯基，杂芳基或取代杂芳基；在通式Ⅰb中，R2代表：羟基，羟胺基；在通式Ⅱa中，R1代表：1-9个碳的直链烷基或烷氧基，1-9个碳支链烷基或烷氧基，1-9个碳环烷基或烷氧基，1-9个碳碳链上含有双键、三键、含硫含氧取代基、苯基或取代苯基、杂芳基或取代杂芳基的烷基或烷氧基，苯基或取代苯基，杂芳基或取代杂芳基；在通式Ⅱb中，R2代表：羟基，羟胺基。本专利技术的有益效果为，本专利技术结构通式和取代结构式中的取代基设置多样，可以根据不同的条件制备得到。本专利技术的四环三萜类衍生物表现出了一定的组蛋白去乙酰化酶抑制活性和抗炎活性，可以用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物和抗炎药物。附图说明图1为本专利技术部分NA衍生物和MA衍生物对比结构式图。具体实施方式本专利技术提供的更具体NA衍生物和MA衍生物如图1所示。下述的实施例和测试结果可用来进一步说明本专利技术，但不意味着限制本专利技术。实施例1：nigranoicacid类衍生物N1的合成在一个10mL的圆底烧瓶中加入nigranoicacid(47mg,0.1mmol),TBTU(71mg,0.22mmol)和三乙胺(40mg,0.4mmol)，用5mL重蒸的乙腈溶解，室温搅拌30min，加入甲氧基胺盐酸盐(19mg,0.23mmol)，室温搅拌3h，TLC监测反应完毕后，加入15mL水稀释反应液，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤后得到滤液，减压蒸馏去除溶剂后得到粗品。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)后得到白色固体，收率53％，熔点104-107℃；IRνmax(KBr)3443,2924,2854,1643,1457,1383,1262,1076,1053cm-1；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.31,8.25(2H,s,CONH(A)andCONH(B)),5.58(1H,t,J＝7.2Hz,H-24),4.81(1H,s,HA-28),4.73(1H,s,HB-28),3.82(3H,s,OCH3(A)),3.73(3H,s,OCH3(B)),1.88,1.67(6H,s,CH3-26,CH3-29),2.50-1.04(24H,m,nigranoicacidscaffold),0.94,0.91(6H,s,CH3-18,CH3-30),0.87(3H,d,J＝6.4Hz,CH3-21),0.73(1H,d,J＝4.5Hz,Hβ-19),0.40(1H,d,J＝4.5Hz,Hα-19)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ172.8(C,C-3),168.1(C,C-27),149.8(C,C-4),136.1(CH,C-24),128.5(C,C-25),111.5(CH2,C-28),64.6(OC(A)H3),64.5(OC(B)H3),52.0(CH,C-17),48.9(C,C-14),47.4(CH,C-8),46.1(CH,C-5),45.1(C,C-13),36.1(CH2,C-11),35.9(CH,C-20),35.5(CH2,C-12),33.0(CH2,C-15),29.7(CH2,C-2),29.6(CH2,C-19),29.3(CH2,C-1),28.0(CH2,C-16),27.6(CH2,C-6),27.1(C,C-10),27.9(CH2,C-22),26.5(CH2,C-23),24.9(CH2,C-7),21.3(C,C-9),20.5(CH3,C-26),19.7(CH3,C-29),19.3(CH3,C-30),18.1(CH3,C-21),17.9(CH3,C-18)；HRMS-ESI:m/zcalcdforC32H52N2NaO4(M+Na)+551.3819,found551.3817.实施例2：nigranoicacid类衍生物N2的合成化合物N2的合成参照化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.四环三萜类衍生物：标记为I，其特征在于，包括以下结构式：/n

【技术特征摘要】
1.四环三萜类衍生物：标记为I，其特征在于，包括以下结构式：

。


2.根据权利要求1所述的四环三萜类衍生物，标记为Ⅰa，其特征在于，包括以下结构式：



R1为：1-9个碳的直链烷基或烷氧基，1-9个碳支链烷基或烷氧基，1-9个碳环烷基或烷氧基，1-9个碳碳链上含有双键、三键、含硫含氧取代基、苯基或取代苯基、杂芳基或取代杂芳基的烷基或烷氧基，苯基或取代苯基，杂芳基或取代杂芳基。


3.根据权利要求1或2所述的四环三萜类衍生物，标记为Ⅰb，其特征在于，包括以下结构式:



R2为羟基或羟胺基。


4.四环三萜类衍生物：标记为II，其特征在于，包括以下结构式：

。


5.根据权利要求4所述的四环三萜类衍生物，标记为Ⅱa，其特征在于，包括以下结构式：



R3为：1-9个碳的直链烷基或烷氧基，1-9个碳支链烷基或烷氧基，1-9个碳环烷基或烷氧基，1-9个碳碳链上含有双键、三键、含硫含氧取代基、苯基或取代苯基、杂芳基或取代杂芳基的烷基或烷氧基，苯基或取代苯基，杂芳基或取代杂芳基，氢。


6.根据权利要求4或5所述的四环三萜类衍生物，标记为Ⅱb，其特征在于，包括以下结构式：



R4为羟基或羟胺基。


7.根据权利要求2所述的四环三萜类衍生物，其特征在于，Ⅰa的制备方法为：
不同取代基的胺与nigranoicacid在TBTU的缩合条件下，以三乙胺作碱，乙腈作...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖伟烈，倪冬暄，张芮菡，张兴杰，李晓莉，王棋，沈天泽，李一明，秦华炎，崔一曼，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南;53