一种诊疗一体化合物、制备方法及其应用技术

技术编号:25747686 阅读:45 留言:0更新日期:2020-09-25 20:59
本发明专利技术涉及医药技术领域,具体公开了一种诊疗一体化合物、制备方法及其应用。一种诊疗一体化合物,为伏立诺他衍生物,上述伏立诺他衍生物通过在伏立诺他的苯环上引入至少一个碘原子;此化合物不仅具有抗肿瘤活性,而且还具有诊断成像功能。诊疗一体化合物的制备方法,包括如下步骤:合成Boc‑2,3,5‑三碘苯甲酸,合成2,3,5‑三碘苯胺,合成8‑氧代‑8‑((2,3,5‑三碘苯基)氨基)辛酸甲酯,这种制备方法简单;一种诊疗一体化合物的应用,将其应用于抗肿瘤药物;以用于肿瘤患者的抗肿瘤治疗和诊断成像功能。

【技术实现步骤摘要】
一种诊疗一体化合物、制备方法及其应用
本专利技术涉及医药
,具体而言,涉及一种诊疗一体化合物、制备方法及其应用。
技术介绍
癌症是全球主要的死亡原因之一,每年造成近800万人死亡,并且对整个人类造成重大的社会经济危害。遗憾的是,尚未开发出有效且临床有效的癌症治疗方法,这需要迫切需要新型的有效和特定的抗癌药物。组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)最近已成为癌症治疗的重要目标。实际上,几种HDAC抑制剂已用于治疗T细胞淋巴瘤,包括SAHA(亚磺酰苯胺异羟肟酸,伏立诺他)和Belinostat。Panobinostat最近被批准用于治疗多发性骨髓瘤。同时,癌症的早期诊断对于延长患者的生存时间也很重要。因此,寻找和开发具有诊断成像功能的更有效的抗癌药可以用作更好的癌症治疗方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种诊疗一体化合物,此化合物不仅具有抗肿瘤活性,而且还具有诊断成像功能。本专利技术的另一目的在于提供一种诊疗一体化合物的制备方法,其制备方法简单。本专利技术的另一目的在于提供一种诊疗一体化合物的应用,以用于肿瘤患者的抗肿瘤治疗和诊断成像功能。本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。第一方面,本专利技术实施例提出一种诊疗一体化合物,其为伏立诺他衍生物,上述伏立诺他衍生物通过在伏立诺他的苯环上引入至少一个碘原子。进一步的,在本专利技术的一些实施例中,上述伏立诺他衍生物通过在伏立诺他的苯环上引入三个碘原子。进一步的,在本专利技术的一些实施例中,其分子式为:C14H17I3N2O3。进一步的,在本专利技术的一些实施例中,其结构式为:第二方面,本专利技术实施例还提出一种如上所述诊疗一体化合物的制备方法,包括如下步骤:合成Boc-2,3,5-三碘苯甲酸:将2,3,5-三碘苯甲酸溶解在t-BuOH中。然后加入DPPA和TEA,并将混合物在氮气气氛下于85-95℃搅拌1.5-2.5小时,然后将混合物减压除去溶剂,将残余物溶于DCM,用饱和NaHCO3洗涤得到有机相,然后将有机相用无水Na2SO4干燥,然后将有机相浓缩,残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EA洗脱,得到Boc-2,3,5-三碘苯甲酸;合成2,3,5-三碘苯胺:将Boc-2,3,5-三碘苯甲酸溶于CH2Cl2溶液中,在-5-5℃向Boc-2,3,5-三碘苯甲酸的CH2Cl2溶液中加入TFA,消耗完原料后,将混合物蒸发,然后加入饱和NaHCO3水溶液,将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥,并将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用PE/EA洗脱,得到2,3,5-三碘苯胺;合成8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯基)氨基)辛酸甲酯:在-5-5℃下将草酰氯滴入辛二酸单甲酯在无水CH2Cl2的溶液中并搅拌11-13h,然后在减压下蒸发溶剂和过量的草酰氯,然后加入CHCl3,然后再加入2,3,5-三碘苯胺和三乙胺,并在60-70℃下回流4-5小时,然后减压蒸发溶剂,并将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用PE/EA洗脱,得到8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯基)氨基)辛酸甲酯;合成伏立诺他衍生物:将甲醇钠的甲醇溶液添加到盐酸羟胺的甲醇溶液中,搅拌8-12分钟,并滤出NaCl,将合成8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯基)氨基)辛酸甲酯加入滤液中,将所得混合物在23-27℃下搅拌3-5小时,然后减压除去溶剂,将产物溶于乙醇中,然后将草酸加入溶液中,然后将沉淀物过滤并从水中结晶得为到伏立诺他衍生物。进一步的,在本专利技术的做一些实施例中,上述合成Boc-2,3,5-三碘苯甲酸过程中,上述PE/EA洗脱的体积比为10:1。进一步的,在本专利技术的做一些实施例中,上述合成2,3,5-三碘苯胺过程中,上述PE/EA洗脱的体积比为5:1。进一步的,在本专利技术的做一些实施例中,上述合成8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯基)氨基)辛酸甲酯过程中,上述PE/EA洗脱的体积比为5:1。第三方面,本专利技术实施例还提出了一种上所述诊疗一体化合物的应用,将其应用于抗肿瘤药物。进一步的,在本专利技术的一些实施例中,将其应用于肿瘤造影剂。本专利技术实施例提供的一种诊疗一体化合物、制备方法及其应用,至少具有以下有益效果:第一方面,本专利技术实施例提出一种诊疗一体化合物,其为伏立诺他衍生物,上述伏立诺他衍生物通过在伏立诺他的苯环上引入至少一个碘原子。因为碘原子具有良好的X射线阻断能力,碘化化合物,如碘苯甲醇,碘海醇,碘克沙醇,泛影酸钠被用于CT成像,并且有许多基于这些碘化化合物的探针的报道,但是,当造影剂通过共价键与药物分子连接时,它或多或少会降低药物活性;而伏立诺他用于治疗T细胞淋巴瘤,因为伏立诺他具有帽基团,通过在伏立诺他的帽基团上引入碘原子,不仅可以衰减X射线作为CT造影剂,还可以保持伏立诺他与HDAC的结合活性(作为HDAC抑制剂),因此这样的伏立诺他衍生物具备诊疗一体化的功能。第二方面,本专利技术实施例还提出一种如上所述诊疗一体化合物的制备方法,包括如下步骤:合成Boc-2,3,5-三碘苯甲酸:将2,3,5-三碘苯甲酸溶解在t-BuOH中。然后加入DPPA和TEA,并将混合物在氮气气氛下于85-95℃搅拌1.5-2.5小时,然后将混合物减压除去溶剂,将残余物溶于DCM,用饱和NaHCO3洗涤得到有机相,然后将有机相用无水Na2SO4干燥,然后将有机相浓缩,残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EA洗脱,得到Boc-2,3,5-三碘苯甲酸;合成2,3,5-三碘苯胺:将Boc-2,3,5-三碘苯甲酸溶于CH2Cl2溶液中,在-5-5℃向Boc-2,3,5-三碘苯甲酸的CH2Cl2溶液中加入TFA,消耗完原料后,将混合物蒸发,然后加入饱和NaHCO3水溶液,将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥,并将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用PE/EA洗脱,得到2,3,5-三碘苯胺;合成8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯基)氨基)辛酸甲酯:在-5-5℃下将草酰氯滴入辛二酸单甲酯在无水CH2Cl2的溶液中并搅拌11-13h,然后在减压下蒸发溶剂和过量的草酰氯,然后加入CHCl3,然后再加入2,3,5-三碘苯胺和三乙胺,并在60-70℃下回流4-5小时,然后减压蒸发溶剂,并将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用PE/EA洗脱,得到8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯基)氨基)辛酸甲酯;合成伏立诺他衍生物:将甲醇钠的甲醇溶液添加到盐酸羟胺的甲醇溶液中,搅拌8-12分钟,并滤出NaCl,将合成8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯基)氨基)辛酸甲酯加入滤液中,将所得混合物在23-27℃下搅拌3-5小时,然后减压除去溶剂,将产物溶于乙醇中,然后将草酸加入溶液中,然后将沉淀物过滤并从水中结晶得为到伏立诺他衍生物。这种制备方法十分简单,成本低,且这样制得的伏立诺他衍生物可以最大程度保持伏立诺他原有的活性,同时还具备了灵敏的X射线造影的活性。第三方面,本专利技术实施例还提出了一种上所述诊疗一体化合物的应用,将其应用于抗肿瘤药物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种诊疗一体化合物,其特征在于:其为伏立诺他衍生物,所述伏立诺他衍生物通过在伏立诺他的苯环上引入至少一个碘原子。/n

【技术特征摘要】
1.一种诊疗一体化合物,其特征在于:其为伏立诺他衍生物,所述伏立诺他衍生物通过在伏立诺他的苯环上引入至少一个碘原子。


2.根据权利要求1所述的诊疗一体化合物,其特征在于:所述伏立诺他衍生物通过在伏立诺他的苯环上引入三个碘原子。


3.根据权利要求1所述的诊疗一体化合物,其特征在于:其分子式为:C14H17I3N2O3。


4.根据权利要求1所述的诊疗一体化合物,其特征在于:其结构式为:





5.一种如权利要求1-4中任意一项所述诊疗一体化合物的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
合成Boc-2,3,5-三碘苯甲酸:将2,3,5-三碘苯甲酸溶解在t-BuOH中。然后加入DPPA和TEA,并将混合物在氮气气氛下于85-95℃搅拌1.5-2.5小时,然后将混合物减压除去溶剂,将残余物溶于DCM,用饱和NaHCO3洗涤得到有机相,然后将有机相用无水Na2SO4干燥,然后将有机相浓缩,残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EA洗脱,得到Boc-2,3,5-三碘苯甲酸;
合成2,3,5-三碘苯胺:将Boc-2,3,5-三碘苯甲酸溶于CH2Cl2溶液中,在-5-5℃向Boc-2,3,5-三碘苯甲酸的CH2Cl2溶液中加入TFA,消耗完原料后,将混合物蒸发,然后加入饱和NaHCO3水溶液,将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥,并将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用PE/EA洗脱,得到2,3,5-三碘苯胺;
合成8-氧代-8-((2,3,5-三碘苯...

【专利技术属性】
技术研发人员:金乐代浩男陆睿王艳翠
申请(专利权)人:江苏食品药品职业技术学院
类型:发明
国别省市:江苏;32

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