【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的、LIF抑制剂和PD-1轴抑制剂的组合交叉引用本申请要求于2018年4月12日提交的EP18382248.5、于2018年5月14日提交的EP18382326.9、于2018年5月25日提交的EP18382360.8、于2019年2月22日提交的EP19382132.9的优先权的权益，这些专利申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
白血病抑制因子(LIF)是一种白细胞介素6(IL-6)型细胞因子，参与多种生物学活动，包括抑制细胞分化。人LIF是一种202个氨基酸的多肽，通过与gp130异源二聚化的细胞表面LIF受体(LIFR或CD118)结合发挥生物学效应。这导致促生长信号传导通路如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Janus活化激酶(JAK/STAT)通路的活化。LIF的高表达水平和高血清水平已被证明与许多类型癌症的不良预后有关。程序性细胞死亡蛋白1，也称为PD-1和CD279，是一种细胞表面受体，由活化的T细胞和B细胞表达，通过抑制T细胞炎症活动，在下调免疫系统和促进自身耐受中发挥重要作用。已显示PD-1与两种不同的配体PDL-1(CD274)和PDL-2(CD273)结合。通过此PD-1轴进行信号传导借由允许逃避免疫监视，是肿瘤生长和转移的重要机制。最近，许多不同类型的肿瘤已显示表达PDL-1和PDL-2，促进逃避免疫监视，导致肿瘤生长和转移增加。
技术实现思路
本文描述了治疗或预防个体的癌症、肿瘤或其他新生物的方法。方法和物质组合物包括LIF结合多肽和PD-1轴抑制剂的组...
【技术保护点】
1.白血病抑制因子(LIF)结合抗体与PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂组合治疗个体的癌症的用途，其中该LIF结合抗体包括：/na)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQ ID NO:1-3中任一项所阐述的氨基酸序列；/nb)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQ ID NO:4或5中任一项所阐述的氨基酸序列；/nc)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQ ID NO:6-8中任一项所阐述的氨基酸序列；/nd)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQ ID NO:9或10中任一项所阐述的氨基酸序列；/ne)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQ ID NO:11或12中任一项所阐述的氨基酸序列；以及/nf)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQ ID NO:13所阐述的氨基酸序列。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180412 EP 18382248.5;20180514 EP 18382326.9;20181.白血病抑制因子(LIF)结合抗体与PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂组合治疗个体的癌症的用途，其中该LIF结合抗体包括：
a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO:1-3中任一项所阐述的氨基酸序列；
b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO:4或5中任一项所阐述的氨基酸序列；
c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO:6-8中任一项所阐述的氨基酸序列；
d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO:9或10中任一项所阐述的氨基酸序列；
e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO:11或12中任一项所阐述的氨基酸序列；以及
f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO:13所阐述的氨基酸序列。
2.如权利要求1所述的用途，其中该LIF结合抗体包括：
a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO:1所阐述的氨基酸序列；
b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO:4所阐述的氨基酸序列；
c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO:6所阐述的氨基酸序列；
d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO:9所阐述的氨基酸序列；
e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO:11所阐述的氨基酸序列；以及
f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO:13所阐述的氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的用途，其中该LIF结合抗体包括：
a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO:3所阐述的氨基酸序列；
b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO:5所阐述的氨基酸序列；
c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO:7所阐述的氨基酸序列；
d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO:10所阐述的氨基酸序列；
e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO:12所阐述的氨基酸序列；以及
f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO:13所阐述的氨基酸序列。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中将该LIF结合抗体和该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂以分开的配制品施用给该个体。
5.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中将该LIF结合抗体和该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂以相同的配制品施用给该个体。
6.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中在将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体之前，将该LIF结合抗体施用给该个体。
7.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中在将该LIF结合抗体施用给该个体之前，将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体。
8.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中在将该LIF结合抗体施用给该个体的同时，将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体。
9.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其中该LIF结合抗体是人源化的。
10.如权利要求1至9中任一项所述的用途，其中该LIF结合抗体包括免疫球蛋白重链可变区(VH)，其包括与SEQIDNO:42所阐述的氨基酸序列至少约90％相同的氨基酸序列；以及免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其与SEQIDNO:46所阐述的氨基酸序列至少约90％相同。
11.如权利要求10所述的用途，其中该VH序列与SEQIDNO:42所阐述的氨基酸序列相同；并且该VL序列与SEQIDNO:46所阐述的氨基酸序列相同。
12.如权利要求1至11中任一项所述的用途，其中该癌症包括晚期实体瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、头颈癌、肝癌、肾癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、软组织癌或其任何组合。
13.如权利要求12所述的用途，其中该癌症包括非小细胞肺癌。
14.如权利要求12所述的用途，其中该癌症包括胰腺导管腺癌。
15.如权利要求1至14中任一项所述的用途，其中先前用检查点抑制剂治疗该癌症并不成功。
16.如权利要求1至15中任一项所述的用途，其中先前用LIF结合抗体治疗该癌症并不成功。
17.如权利要求15或16所述的用途，其中该检查点抑制剂是PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂。
18.如权利要求1至17中任一项所述的用途，其中该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂是与PD-1结合的抗体或其片段。
19.白血病抑制因子(LIF)结合抗体与PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂组合用于治疗个体的癌症的用途，其中该LIF结合抗体包括免疫球蛋白重链可变区(VH)，其包括与SEQIDNO:42所阐述的氨基酸序列至少约90％相同的氨基酸序列；以及免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其与SEQIDNO:46所阐述的氨基酸序列至少约90％相同。
20.如权利要求19所述的用途，其中将该LIF结合抗体和该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂以分开的配制品施用给该个体。
21.如权利要求19所述的用途，其中将该LIF结合抗体和该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂以相同的配制品施用给该个体。
22.如权利要求19或20所述的用途，其中在将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体之前，将该LIF结合抗体施用给该个体。
23.如权利要求19或20所述的用途，其中在将该LIF结合抗体施用给该个体之前，将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体。
24.如权利要求19至21中任一项所述的用途，其中在将该LIF结合抗体施用给该个体的同时，将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体。
25.如权利要求19至24中任一项所述的用途，其中该LIF结合抗体是人源化的。
26.如权利要求19至25中任一项所述的用途，其中该VH序列与SEQIDNO:42所阐述的氨基酸序列相同；并且该VL序列与SEQIDNO:46所阐述的氨基酸序列相同。
27.如权利要求19至26中任一项所述的用途，其中该癌症包括晚期实体瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、头颈癌、肝癌、肾癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、软组织癌或其任何组合。
28.如权利要求27所述的用途，其中该癌症包括非小细胞肺癌。
29.如权利要求27所述的用途，其中该癌症包括胰腺导管腺癌。
30.如权利要求19至29中任一项所述的用途，其中先前用检查点抑制剂治疗该癌症并不成功。
31.如权利要求19至30中任一项所述的用途，其中先前用LIF结合抗体治疗该癌症并不成功。
32.如权利要求30或31所述的用途，其中该检查点抑制剂是PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂。
33.如权利要求19至32中任一项所述的用途，其中该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂是与PD-1结合的抗体或其片段。
34.一种治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该患有癌症的个体施用有效量的以下项的组合：
a)特异性结合白血病抑制因子(LIF)的抗体，该抗体包括：
i.免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO:1-3中任一项所阐述的氨基酸序列；
ii.免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO:4或5中任一项所阐述的氨基酸序列；
iii.免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO:6-8中任一项所阐述的氨基酸序列；
iv.免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO:9或10中任一项所阐述的氨基酸序列；
v.免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO:11或12中任一项所阐述的氨基酸序列；以及
vi.免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO:13所阐述的氨基酸序列；以及
b)PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中该LIF结合抗体包括：
a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO:1所阐述的氨基酸序列；
b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO:4所阐述的氨基酸序列；
c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO:6所阐述的氨基酸序列；
d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO:9所阐述的氨基酸序列；
e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO:11所阐述的氨基酸序列；以及
f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO:13所阐述的氨基酸序列。
36.如权利要求34所述的方法，其中该LIF结合抗体包括：
a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO:3所阐述的氨基酸序列；
b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO:5所阐述的氨基酸序列；
c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO:7所阐述的氨基酸序列；
d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO:10所阐述的氨基酸序列；
e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO:12所阐述的氨基酸序列；以及
f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO:13所阐述的氨基酸序列。
37.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中将该LIF结合抗体和该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂以分开的配制品施用给该个体。
38.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中将该LIF结合抗体和该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂以相同的配制品施用给该个体。
39.如权利要求34至37中任一项所述的方法，其中在将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体之前，将该LIF结合抗体施用给该个体。
40.如权利要求34至37中任一项所述的方法，其中在将该LIF结合抗体施用给该个体之前，将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体。
41.如权利要求34至37中任一项所述的方法，其中在将该LIF结合抗体施用给该个体的同时，将该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂施用给该个体。
42.如权利要求34至41中任一项所述的方法，其中该LIF结合抗体是人源化的。
43.如权利要求34至42中任一项所述的方法，其中该LIF结合抗体包括免疫球蛋白重链可变区(VH)，其包括与SEQIDNO:42所阐述的氨基酸序列至少约90％相同的氨基酸序列；以及免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其与SEQIDNO:46所阐述的氨基酸序列至少约90％相同。
44.如权利要求43所述的方法，其中该VH序列与SEQIDNO:42所阐述的氨基酸序列相同；并且该VL序列与SEQIDNO:46所阐述的氨基酸序列相同。
45.如权利要求34至44中任一项所述的方法，其中该癌症包括晚期实体瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、头颈癌、肝癌、肾癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、软组织癌或其任何组合。
46.如权利要求45所述的方法，其中该癌症包括非小细胞肺癌。
47.如权利要求45所述的方法，其中该癌症包括胰腺导管腺癌。
48.如权利要求34至45中任一项所述的方法，其中先前用检查点抑制剂治疗该癌症并不成功。
49.如权利要求34至45中任一项所述的方法，其中先前用LIF结合抗体治疗该癌症并不成功。
50.如权利要求48或49所述的方法，其中该检查点抑制剂是PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂。
51.如权利要求34至50中任一项所述的方法，其中该PD-1、PDL-1或PDL-2信号传导抑制剂是与PD-1结合的抗体或其片段。
52.如权利要求51所述的方法，其中该抗体包括帕博利珠单抗、纳武单抗、AMP-514、替...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·塞奥内苏亚雷斯，J·阿尼多富尔盖拉，J·弗兰森，R·M·哈勒特，M·帕斯夸尔加西亚，E·邦菲尔泰克西多尔，E·普拉纳斯里戈尔，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，瓦尔德希伯伦肿瘤研究所，加泰罗尼亚研究和深造学院，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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