合成维生素A的方法技术

本发明专利技术涉及一种由式(II)化合物或式(III)化合物制备式(I)化合物的方法

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成维生素A的方法本专利技术涉及新的倍半萜烯化合物转化反应，所述转化反应允许开辟获取维生素A(C20H30O)、其前体和其衍生物的新途径。维生素A的工业规模合成通过各种常规方法进行。在其他制剂中，维生素A可以通过所谓的C15+C5缩合途径获得，例如涉及砜的化学的所谓的Julia反应，根据该反应，用苯基亚磺酸根阴离子处理乙烯基-β-紫罗兰醇，以产生C15砜，向C15砜中添加烯丙基溴以获得C20砜。然后通过消除将其转化为通常直接使用的维生素A醋酸酯，所述维生素A非常不稳定，或皂化为维生素A。也使用其他方法。因此，维生素A可以通过Wittig反应通过C15+C5偶联法制备；尽管如此，该方法仍产生有致癌、突变或生殖毒性作用(CMR)的中间体，例如C5醋酸酯，并且需要使用光气再生膦的装置，光气是剧毒气体。因此，根据文献FR2359822A1，已知一种由乙烯基-β-紫罗兰醇合成维生素A醋酸酯的方法，即，使在水溶液中的β-紫罗兰亚基-乙基-三苯基鏻盐与γ-乙酰氧基-惕各醛反应。另一个获取途径是通过炔烃化学的C6+C14偶联方法；其具有以下缺点：使用呈现明显HSE(健康-安全-环境)风险的一些原料(例如乙炔和正丁基锂)，以及涉及非常不稳定且有毒的环氧中间体。这些合成方法自发现以来就没有发生任何实际演变，迄今为止，重要的是使用更安全且更经济的新的工业合成方法。本专利技术提供了由倍半萜烯，特别是法呢烯或倍半萜烯衍生物合成C15砜的原始途径，为维生素A的合成开辟了新的范例。这种新途径开始时的化合物存在于自然界中，可以在某些植物精华中找到并可从中提取，也可以通过微生物特别是真菌进行生物合成。反应物源因此是无穷尽的，本专利技术为常规方法的成本问题提供了可持续的解决方案，并有助于维生素A以及其他合成过程中间体的生产的实际进展。本专利技术的目的之一是一种制备式(I)化合物的方法其中R1选自H和烷基，R2选自H、烷基、OR’，其中R’选自烷基、硅烷基、CO-烷基，R3选自CO(R”)类型的酰基，和CO(OR”)、CO(NR”R”’)、PO(OR”)(OR”’)、PO(OR”)(R”’)基团，其中R”和R”’彼此独立地选自H和烷基，例如R3是CO(CH3)或CO(CH2CH3)，R代表C(R4)＝C(R5)(R6)基团，其中R4、R5和R6各自独立地选自H、线性或环状的烷基和烯基、芳基、烷基芳基，或R4和R5一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，例如，R代表：类维生素A的1位碳原子至10位碳原子的结构部分，如下所示或7,8-二氢-类维生素A的1位碳原子至10位碳原子的结构部分，如下所示：或类维生素A的1位碳原子至6位碳原子的结构部分，如下所示所述式(I)化合物通过在强碱存在下或在金属催化剂存在下使式(II)化合物反应获得其中，R、R1、R2和R3具有以上定义。构成本专利技术中心的本专利技术的另一个目的是一种由式(III)化合物获得以上化合物(I)的一锅法其中R、R1和R2具有以上定义。所述方法包括由以上所述化合物(III)形成式(II)化合物其中R、R1、R2和R3具有以上定义，和，由化合物(II)根据上述异构化方法形成化合物(I)。有利地，不分离化合物(II)。该一锅法异构化/酰化方法代表了在合成维生素A、其前体和其衍生物方面的真正进展。在更详细地讨论本专利技术之前，下面给出本文中使用的术语的定义。任何提及的不饱和化合物都延伸至该化合物的异构体，特别是其位置异构体和立体异构体。举例来说，术语法呢烯包括法呢烯的α位置异构体和β位置异构体，以及它们各自的立体异构体，如下所示：-具有下式的α-法呢烯(3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯)其可以以如下4种异构体(3E,6E)、(3E,6Z)、(3Z,6Z)和(3Z,6E)的形式存在，和-具有下式的β-法呢烯(7,11二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯)其可以以如下2种异构体(6E)和(6Z)的形式存在。该定义特别适用于法呢醛、脱氢-法呢醛、法呢醇、视黄醛、二氢视黄醛、其醋酸酯和其烯醇醋酸酯，它们的名称涵盖其各自全部的异构体。根据本专利技术，烷基基团是指包括1至20个碳原子，优选1至6个碳原子的饱和的、单价、线性、环状和/或支化的烃链，其代表性元素例如是以下：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基基团。具有环状烃链的烷基，是指包括3至20个碳原子，优选3至7个碳原子，以及一个或多个环的饱和单价烃链。代表性元素例如是以下：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基基团。烯基基团是指包含2至20个碳原子的单价、线性、环状和/或支化的单或多不饱和烃链。硅烷基基团是指由被选自H和烷基的3个相同或不同取代基取代的Si原子组成的基团，例如三甲基硅烷基。根据本专利技术的芳基基团是指包含6至20个碳原子的芳族的、单官能的单环或多环烃链。例如，可以提及苄基、萘基和联苯基基团。如上定义的术语“烷基”和“芳基”在它们包括基团的名称时保持相同的定义，例如在–CO-烷基或烷基芳基基团中。根据上述两种方法中任一种的变型，本专利技术涉及通过使式(V)化合物反应或通过使式(VI)化合物反应经式(V)中间化合物制备式(IV)化合物其中R为如前对于式(I)所定义，有利地，不分离化合物(V)。因此，可以通过以下内容获得以下式(I)或(IV)化合物中的任意一种：维生素A醋酸酯、脱氢-β-法呢基醋酸酯和脱氢-柠檬醛醋酸酯：-根据本专利技术的酰化步骤，由分别选自11,12-二氢视黄醛烯醇醋酸酯、脱氢-β-法呢基烯醇醋酸酯和脱氢-柠檬醛烯醇醋酸酯的式(II)或(V)化合物得到，或-优选地按照根据本专利技术的一锅法酰化/异构化方法，由分别选自11,12-二氢视黄醛、法呢醛和柠檬醛的式(III)或(VI)化合物，而不分离对应的醋酸酯中间体得到。还观察了本专利技术的一锅法酰化/异构化方法由7,8-二氢-视黄醛获得维生素A醋酸酯的可行性。根据本专利技术，它可以由脱氢-环法呢基烯醇醋酸酯获得，但是优选以一锅法由环法呢醛获得，而不分离脱氢-环法呢基烯醇醋酸酯。在本专利技术的一个有利的实施方案中，化合物(II)或(V)异构化为化合物(I)或(IV)在强碱，例如选自以下的强碱的存在下进行：磷腈，如P2Et；胺化物(aminides)，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；和醇化物，如叔丁醇钾。化合物(III)或(VI)分别乙酰化为化合物(II)或(V)通常在本领域技术人员已知的条件下，例如在乙酸酐和吡啶的存在下进行。法呢醛是易得的反应物。实际上，它可以根据本领域技术人员已知的方法由法呢烯、法呢醇、法呢酸乙酯、橙花叔醇或脱氢-橙花叔醇合成制备(Tetr本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在强碱存在下或在金属催化剂存在下通过使式(II)化合物反应制备式(I)化合物的方法/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180820 FR 18575491.一种在强碱存在下或在金属催化剂存在下通过使式(II)化合物反应制备式(I)化合物的方法



其中
R1选自H和烷基，
R2选自H、烷基、OR’，其中R’选自烷基、硅烷基、CO-烷基，
R3选自CO(R”)类型的酰基，和CO(OR”)、CO(NR”R”’)、PO(OR”)(OR”’)、PO(OR”)(R”’)基团，其中R”和R”’彼此独立地选自H和烷基，
R代表C(R4)＝C(R5)(R6)基团，其中R4、R5和R6彼此独立地选自H、线性或环状的烷基和烯基、芳基、烷基芳基，或R4和R5一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，



其中，R、R1、R2和R3具有以上定义。


2.一种由式(III)的化合物制备式(I)化合物的一锅法，



其中
R1选自H和烷基，
R2选自H、烷基、OR’，其中R’选自烷基、硅烷基、CO-烷基，
R3选自CO(R”)类型的酰基，和CO(OR”)、CO(NR”R”’)、PO(OR”)(OR”’)、PO(OR”)(R”’)基团，其中R”和R”’彼此独立地选自H和烷基，
R代表C(R4)＝C(R5)(R6)基团，其中R4、R5和R6彼此独立地选自H、线性或环状的烷基和烯基、芳基、烷基芳基，或R4和R5一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，



其中
R、R1和R2具有以上定义；
所述方法包括形成式(II)化合物



其中，R、R1、R2和R3具有以上定义，和根据权利要求1所述的方法由化合物(II)形成化合物(I)。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其用于通过使式(V)化合物反应或通过使式(VI)化合物反应经式(V)中间化合物制备式(IV)化合物



其中R代表C(R4)＝C(R5)(R6)基团，...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克·雷伊，罗伯特·于埃，让米歇尔·约尔格，薇薇安·昂里翁，
申请(专利权)人：安迪苏法国联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR