一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法技术

本发明专利技术提供一种钯催化不对称还原合成手性β‑羟基酮的方法：采用质子作为氢源，在手性钯催化剂和硼试剂的作用下可以得到含各种取代基的手性β‑羟基酮，对映体过量可达到99％。本发明专利技术操作简便实用，产率高，非对映选择性好，对映选择性高，且环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法
本专利技术涉及一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，属于不对称催化合成领域。技术背景手性β-羟基酮是一类重要的合成砌块，广泛应用于天然产物和药物活性分子的合成中。例如β-羟基酮化合物2-甲基-2-烯丙基-3-羟基环戊酮是合成天然产物Coriolin和Anguidine的关键起始原料。β-羟基酮化合物主要通过经典的羟醛缩合反应获得，但是此路线存在收率低，催化剂用量大，对映选择性难以控制等缺点。因此发展一种简便、有效、高收率、高对映选择性的方法合成手性β-羟基酮是一个极具吸引力的研究方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，因此，本申请以质子作为氢源，通过钯催化1,3-二酮的不对称还原来成功构建手性β-羟基酮，为手性β-羟基酮的合成提供一种有效的合成方法。本专利技术操作简便实用，原料易得，产率高，非对映选择性好，对映选择性高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。为实现上述目的，本专利技术以质子作为氢源，以钯的手性双磷配合物为催化剂，以1,3-二酮化合物为底物，通过钯催化的不对称还原反应合成手性β-羟基酮。本专利技术的技术方案如下：提供一种合成手性β-羟基酮的方法，所述方法以质子作为氢源，以钯的手性双磷配合物为催化剂，以1,3-二酮化合物为底物，通过钯催化的不对称还原反应合成手性β-羟基酮，所述方法的反应式如下：式中：所述Ar为苯基、萘基或含取代基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；R1为苯基、萘基、或含取代苯基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；R2为C1-C10的烷基。基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、三氟乙醇、六氟异丙醇、三氟甲苯和乙酸乙酯中的一种或两种混合。基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的氢源为水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇和六氟异丙醇中至少一种。基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的硼试剂为四羟基二硼、联硼酸频那醇酯和双联邻苯二酚硼酸酯中至少一种。基于以上技术方案，优选的，所述钯催化剂的制备方法为：将钯的金属前体和手性双磷配体溶于丙酮中，在20-50℃下搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮，得到所述钯催化剂；所述钯的金属前体与手性双磷配体的摩尔比为1:1～1:1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002～0.01mol/L。基于以上技术方案，优选的，所述钯的金属前体为三氟醋酸钯、醋酸钯、三氟甲磺酸钯、二氯化钯或三二亚苄基丙酮二钯。基于以上技术方案，优选的，所述手性双磷配体为(R,Sp)-JosiPhos，(S,S)-f-Binaphane，(S)-SynPhos，(R,R)-Me-DuPhos，(S)-MeO-Biphep，(R)-BINAP或(S)-DifluorPhos。基于以上技术方案，优选的，所述方法的反应温度为30-100℃，反应时间为24-72h。基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：向Schlenck瓶中加入金属前体三氟醋酸钯和手性双磷配体，在丙酮中20-50℃，优选室温搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮，制备得到钯的手性双磷配合物作为钯催化剂。三氟醋酸钯与手性双磷配体的摩尔比为1:1-1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。(1)向封管中加入1,3-二酮化合物作为底物、钯催化剂、氢源和硼试剂，氮气置换后加入溶剂，于30-100℃搅拌反应24-72h；(2)加入甲醇搅拌，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂，柱层析得到手性β-羟基酮；所述1,3-二酮化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.2；所述1,3-二酮与硼试剂的摩尔比为1:1～1:5；所述1,3-二酮化合物与氢源的摩尔比为1:1～1:20。基于以上技术方案，优选的，所述的反应为钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮，R1为苯基，R2为甲基，Ar为苯基，所述的催化剂为三氟醋酸钯的手性双磷(S)-SynPhos配合物，硼试剂为四羟基二硼，氢源和有机溶剂都为六氟异丙醇，温度为80℃，反应时间48h，对映体过量99％，非对映异构体比例20:1。有益效果1.原料简单易得，操作简单。2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。3.反应的对映选择性好，能高对映选择性地得到单一的对映异构体。4.反应的非对映选择性好，能高非对映选择性地得到反式非对映异构体。5.反应条件温和，环境友好绿色。具体实施方式1、下面通过实施例详述本专利技术，但本专利技术并不限于下述的实施例。1,3-二酮化合物的合成参考文献(Yu,C.-B.；Wang,H.-D.；Song,B.；Shen,H.-Q.；Fan,H.-J.；Zhou,Y.-G.Sci.ChinaChem.2019,62,doi/10.1007/s11426-019-9601-7)，其余原料均商业可得。实施例1-14条件的优化改变钯催化剂、氢源、硼试剂、溶剂的种类和反应温度。向Schlenck瓶中加入金属前体三氟醋酸钯(0.02毫摩尔)和手性双磷配体(0.026毫摩尔)，在3.0毫升丙酮中室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮，制备得到钯的手性双磷配合物。向封管中加入1,3-二酮(0.2毫摩尔)、钯的手性双磷配合物、氢源(0.4毫摩尔)和硼试剂(0.6毫摩尔)，氮气置换后加入3.0毫升溶剂，于80℃搅拌反应48h。加入甲醇搅拌，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂，柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1)得到相应的手性β-羟基酮；所述1,3-二酮、催化剂、氢源与硼试剂的摩尔比为1:0.1:2:3。改变钯催化剂、氢源、硼试剂、溶剂的种类和反应温度，产物的产率为分离的两个非对映异构体的总产率，dr值为反式非对映异构体与顺式非对映异构体的比例，用核磁测定，ee值为反式非对映异构体的对映体过量百分率，用手性液相色谱测定，具体结果如表1。表1.合成手性β-羟基酮条件的优化实施例15-32钯催化不对称还原合成一系列手性手性β-羟基酮化合物。向Schlenck瓶中加入金属前体三氟醋酸钯(0.02毫摩尔)和手性双磷配体(0.026毫摩尔)，在丙酮中室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮，制备得到钯的手性双磷配合物。向封管中加入1,3-二酮(0.2毫摩尔)、钯的手性双磷配合物、氢源六氟异丙醇(0.4毫摩尔)和四羟基二硼(0.6毫摩尔)，氮气置换后加入3.0毫本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，其特征在于，所述方法以钯的手性双磷配合物为催化剂，其反应式和条件如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，其特征在于，所述方法以钯的手性双磷配合物为催化剂，其反应式和条件如下：



所述Ar为苯基、萘基或含取代基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；
R1为苯基、萘基、或含取代苯基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；
R2为C1-C10的烷基。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法使用的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、三氟乙醇、六氟异丙醇、三氟甲苯和乙酸乙酯中的一种或两种混合。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢源为水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇和六氟异丙醇中至少一种。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硼试剂为四羟基二硼、联硼酸频那醇酯和双联邻苯二酚硼酸酯中至少一种。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的制备方法为：将钯的金属前体和手性双磷配体溶于丙酮中，在20-50℃下搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮，得到所述钯催化剂；所述钯的金属前体与手性双磷配体的摩尔比为1:1～1:1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002～0.01mol/L。


6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述钯的金属前体为三氟醋酸钯、醋酸钯、三氟甲磺酸钯、二氯化钯或三二亚苄基丙酮二钯。

【专利技术属性】
技术研发人员：吴波，周永贵，孙蕾，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21