含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含酰胺键的苯基呋喃

【技术实现步骤摘要】
含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
(一)

[0001]本专利技术属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物及其制备方法和治疗应用方法。
(二)
技术介绍

[0002]恶性肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致临床肿瘤化疗治疗失败的重要原因(Curr Med Chem.2012,19,1946
‑
2025.)。ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P
‑
糖蛋白(P
‑
glycoprotein,P
‑
gp)的过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(Eur J Med Chem.2016,118,219
‑
229.)。P
‑
gp作为一类常见的跨膜蛋白，随着化疗的进行会在肿瘤细胞细胞膜上过表达，是化疗持续有效的最大障碍。P
‑
gp因其空腔巨大，对底物没有明确的选择性，已报道的临床中超过200个化疗药物分子是P
‑
gp的底物(Pharmacology Therapeutics.2015,149,1
‑
123.)，这些药物临床效应降低的原因是，其与肿瘤细胞标明过表达的P
‑
gp结合，将被泵出肿瘤细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P
‑
gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(Cell Death.Differ.2004,11,1028
‑
1037.)。研究表明，抑制P
‑
gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，发挥化疗药物的作用或诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P
‑
gp的药物已成为克服恶性肿瘤MDR领域的研究热点之一，也是临床急需解决的难题。
[0003]截止目前，P
‑
gp抑制剂的研发经过数十年的努力，共经历了三个阶段(J.Med.Chem.2018,61,5108
‑
5121)。前三代抑制剂中也有进入临床试验阶段的药物分子，但其在临床应用中面临的主要问题有：1、抑制剂对P
‑
gp的选择性差；2、抑制剂对P
‑
gp抑制活性不足；3、抑制剂小分子自身的毒性不可忽略；4、抑制剂影响化疗药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P
‑
gp在正常组织中同样扮演着重要的角色，其主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(ChemMedChem.2016,11,374
‑
376)，并通过外排泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2008,4,205
‑
223.)起到保护重要组织功能的作用。当P
‑
gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和排泄受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。临床目前还没有应对多药耐药性可选的策略，急需开发新型高效的选择性的P
‑
gp抑制剂供临床使用。
[0004]为了获得抗MDR活性更强的P
‑
gp抑制剂，根据前三代P
‑
gp抑制剂的构效关系，设计、合成了一系列含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的逆转多药耐药肿瘤细胞MDR作用，增加细胞对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的敏感性，其活性与阳性对照药维拉帕米(VRP)相当。
(三)
技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，该化合物具有良好的生物活性，可以用于治疗由多药耐药相关蛋白导致的恶性肿瘤细胞多药耐药的药物的开发利用。
[0006]本专利技术采用的技术方案：
[0007]本专利技术提供一种含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物，所述化合物为式Ⅰ化合物或式Ⅱ所示化合物：
[0008][0009]式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物中NH位于苯基的2
’
、3
’
、4
’
三个位置；式Ⅰ化合物中R基为C1～C4脂肪族或芳香族取代基；式Ⅱ化合物中R
’
基为单取代或多取代，所述R
’
为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、苯基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述卤素为氯、氟或溴。
[0010]进一步，式Ⅰ化合物中R基优选为甲基、呋喃、噻吩、吡啶；式Ⅱ化合物中R
’
基为2
‑
甲氧基、3
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基、2
‑
硝基、3
‑
硝基、4
‑
硝基、2
‑
氯、3
‑
氯、4
‑
氯、2
‑
氟、3
‑
氟、4
‑
氟、4
‑
三氟甲氧基、4
‑
叔丁基、4
‑
溴、4
‑
氰基、4
‑
氮(二甲氧基)、4
‑
苯基、2,4
‑
二甲氧基、3,5
‑
二甲氧基、2,3,4,5,6
‑
五氟。
[0011]本专利技术还提供一种所述含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：
[0012](1)在稀释剂存在下，式Ⅲ所示化合物与SOCl2，在0
‑
100℃反应0.5
‑
8h(优选40
‑
60℃，更优选60℃反应5h)，制备式Ⅳ所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂，优选所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑
甲酰苯胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚；更优选所述稀释剂选自苯、甲苯或四氢呋喃；所述式Ⅲ所示化合物与SOCl2物质的量之比为1:1
‑
3(优选1:1.5)；所述稀释剂体积用量以式Ⅲ所示本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物，所述化合物为式Ⅰ化合物或Ⅱ化合物：式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物中NH位于苯基的2
’
、3
’
、4
’
三个位置；式Ⅰ化合物中R基为C1～C4脂肪族或芳香族取代基；式Ⅱ化合物中R
’
基为单取代或多取代，所述R
’
为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、苯基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述卤素为氯、氟或溴。2.如权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物，其特征在于式Ⅰ化合物中R基为甲基、呋喃、噻吩、吡啶。3.如权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物，其特征在于式Ⅱ化合物中R
’
基为2
‑
甲氧基、3
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基、2
‑
硝基、3
‑
硝基、4
‑
硝基、2
‑
氯、3
‑
氯、4
‑
氯、2
‑
氟、3
‑
氟、4
‑
氟、4
‑
三氟甲氧基、4
‑
叔丁基、4
‑
溴、4
‑
氰基、4
‑
氮(二甲氧基)、4
‑
苯基、2,4
‑
二甲氧基、3,5
‑
二甲氧基、2,3,4,5,6
‑
五氟。4.一种权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃
‑2‑
四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：(1)在稀释剂存在下，式Ⅲ所示化合物与SOCl2，在0
‑
100℃反应0.5
‑
8h，制备式Ⅳ所示化合物；所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑
甲酰苯胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚；(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式Ⅳ所示化合物与6,7
‑
二甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉盐酸盐，在0
‑
160℃反应3
‑
15h，纯化分离得到式
Ⅴ
所示化合物；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N
‑
二甲基苯胺、N,N
‑
二甲基苄胺、N
‑
甲基哌啶、N－甲基吗啉、N,N
‑
二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯；(3)在稀释剂、碱和催化剂存在下，式
Ⅴ
所示化合物与氨基苯硼酸，在80
‑
160℃反应3
‑
20h，纯化分离得到式
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鸿，李亚胜，魏斌，黄植，蔡悦，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：