MAGL抑制剂及制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种式I化合物及其药学上可接受的盐；其制备方法；用于制备其的中间体；及含有这样的化合物或盐的组合物；及其用于制备治疗MAGL介导的疾病及病症药物的用途。药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
MAGL抑制剂及制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物领域，特别涉及一种MAGL抑制剂及其制备方法和用途。
[0002]背景领域
[0003]单酰基甘油脂肪酸酶(Monoacylglycerol Lipase,MAGL)是一类促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的丝氨酸水解酶，在人侵袭性肿瘤细胞和原发性肿瘤细胞内高表达。高水平的MAGL能够通过提高自由脂肪酸的水平来维持肿瘤细胞的高致病性。MAGL已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。

技术实现思路
：
[0004]本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐：所述R选自C
1-5
的脂肪烃基。
[0005]在有些实施例中，所述R为甲基、乙基、正丙基或正丁基。
[0006]在有些实施例中，所述R为正丙基。
[0007]虽然本文已经显示和描述了本专利技术的优选实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅通过举例的方式提供。现在，本领域技术人员会想到不背离本专利技术的许多改变、变化和替代。应理解的是，对本专利技术所述的本专利技术实施方案的各种替代可用于实施本专利技术。
[0008]本专利技术提供药物组合物，包含上述化合物，即式I目标化合物通式所涵盖的化合物及其具体物质代表，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料。
[0009]本申请提供了一种药物组合物，其包含本申请所述的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。所述组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或气溶胶形式。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型
[0010]本专利技术提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，其作为单酰基甘油酯酶抑制剂的用途；或其用于制备治疗具有单酰基甘油酯酶代谢途径的病理学特征的疾病或病症的药物的用途。
[0011]本专利技术提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物用于抑制单酰基甘油酯酶的方法。该方法包括体内和体外抑制单酰基甘油酯酶的方法。还提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物用于治疗单酰基甘油酯酶介导的疾病或病症的方法。
[0012]其中，所述病症选自：代谢紊乱(例如肥胖症)；肾病(例如急性炎症性肾损伤及糖尿病肾病)；呕吐或涌吐(例如化学疗法诱导的呕吐)；恶心(例如难治性恶心或化学疗法诱导的恶心)；进食障碍(例如厌食症或贪食症)；神经病变(例如糖尿病神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病神经病变)；神经变性病症[多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癫痫、额颞叶痴呆、睡眠障碍、克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；精神分裂症；抑郁症；双相障碍；震颤；运动障碍；张力失常；痉挛状态；图雷特氏综合征；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮停药综合征、大麻戒断、新生儿戒断、尼古丁戒断或阿片类戒断]；外伤性脑损伤；非外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；炎症性病症[例如阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫症(OCD)；广场恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、阵痛、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如多发性硬化(MS)、德维克氏病、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎症性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
[0013]某些化学术语
[0014]除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术
人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
[0015]应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本申请主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”都属非限制性描述。
[0016]可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4
TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：其中，所述R选自C
1-5
的脂肪烃基。2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述R为甲基、乙基、正丙基或正丁基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，所述R为正丙基。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，包含相应化合物的光学异构体。5.药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。6.如权利要求1至4中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其用于制备治疗MAGL介导的疾病或病症的药物中的用途。7.如权利要求6的用途，其特征在于，其中所述病症选自：代谢紊乱；肾病；呕吐或涌吐；恶心；进食障碍；神经病变；神经变性病症；精神分裂症；抑郁症；双相障碍；震颤；运动障碍；张力失常；痉挛状态；图雷特氏...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，姚景春，臧超，王浩，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：