一种手性四齿配体、手性钌络合物，及制备(R)-(-)-1,3-丁二醇的方法技术

本发明专利技术公开一种手性四齿配体、手性钌络合物，及制备(R)‑(‑)‑1,3‑丁二醇的方法。所述配体结构式为

【技术实现步骤摘要】
一种手性四齿配体、手性钌络合物，及制备(R)-(-)-1,3-丁二醇的方法
本专利技术属于催化剂领域及有机合成领域，具体涉及不对称氢化的手性配体及制备(R)-(-)-1,3-丁二醇的方法。
技术介绍
(R)-(-)-1,3-丁二醇是一种重要的手性砌块，广泛用于碳青霉烯类抗生素母核氮杂环丁酮、香料、信息激素和杀虫剂的合成。其中碳青霉烯类抗生素能够有效地缓解青霉素的抗药性，因此(R)-(-)-1,3-丁二醇的合成受到了国内外的广泛关注，合成方法包括化学法和微生物法。化学法合成(R)-(-)-1,3-丁二醇可通过直接拆分消旋的1,3-丁二醇得到，例如日本Daicel化工报道了采用乙醛为原料，经过羟醛缩合反应和加氢反应制备消旋的1,3-丁二醇，然后用手性拆分剂拆分得到(R)-(-)-1,3-丁二醇和(S)-(-)-1,3-丁二醇，该方法会损失50％的1,3-丁二醇，经济性较差。文献Synth.Commun.1991,21(22):2295-2300报道了采用L-苏氨酸为原料，经过脱氨、甲酯化、氢解脱溴和还原等4步反应制得(R)-(-)-1,3-丁二醇，该工艺物料成本高，三废多，四步反应收率仅有64％。另外一种化学合成法制备(R)-(-)-1,3-丁二醇是以4-羟基-2-丁酮为原料，经过不对称氢化制得。有关酮羰基的不对称氢化反应已有诸多文献和专利报道，例如Noyori报道的Ru-BINAP催化体系(J.Am.Chem.Soc.1995,117:7562-7563)，在酮的不对称催化领域取得了广泛的应用，目标醇的ee值最高可达99％，但是这些报道均采用金属Ru催化体系，催化剂不能回收且用量较大，成本高；此外工业上合成4-羟基-2-丁酮是以甲醛和丙酮缩合反应制备，反应收率仅有70～80％，并且4-羟基-2-丁酮分离纯化比较困难，因此采用4-羟基-2-丁酮不对称氢化制备(R)-(-)-1,3-丁二醇整体成本偏高，不适用工业化生产。微生物法合成(R)-(-)-1,3-丁二醇一条路线是以消旋的1,3-丁二醇为原料，例如文献Biotechnol.Lett.,1993,15(9):955-960采用脂肪酶SP382(Candidasp.)将外消旋的1,3-丁二醇的两个羟基酰基化，得到(R)-1,3-二乙酰氧基丁烷，然后用化学水解法得到(R)-(-)-1,3-丁二醇，ee值最高能达98％，但是步骤长，整体收率偏低。另外一条路线是用羰基还原酶将4-羟基-2-丁酮不对称还原为(R)-(-)-1,3-丁二醇，例如专利CN101899495A和专利CN109749968A都分别报道了不同的菌株，用于催化-羟基-2-丁酮不对称还原为(R)-(-)-1,3-丁二醇，都能够取得99％以上的ee值。但是微生物法合成-R)-(-)-1,3-丁二醇的缺点也是显而易见的，反应时间长、底物浓度底导致时空收率偏低，产物分离纯化也比较困难，工业化应用困难较大。综上所述，目前现有技术报道的化学法和微生物法制备(R)-(-)-1,3-丁二醇，都存在经济效果差、产物分离困难的缺点，因此开发新的合成(R)-(-)-1,3-丁二醇的方法，具有十分重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种手性四齿P,P,P,N配体、手性钌络合物，及制备(R)-(-)-1,3-丁二醇的方法。解决了现有制备(R)-(-)-1,3-丁二醇技术存在的成本高、催化剂用量大、产物分离困难等缺点，能够以低成本、用量少的催化剂，将底物乙酰乙酸甲酯的羰基不对称氢化，同时将酯基还原，得到(R)-(-)-1,3-丁二醇。反应操作简单，催化剂制备简单，目标产物收率和ee值都在98％以上。同时催化剂可套用五次，极大的降低了成本，具有工业化应用的潜力。为了达到其目的，本专利技术采用以下技术方案：一种手性四齿P,P,P,N配体，其结构式为其中R1、R2相互独立的为H、卤原子、C1～C4的烷基、苯基、取代苯基；优选的，R1、R2相互独立的为H、Br、叔丁基、苯基、3,5-三氟甲基苯基。作为优选的方案，本专利技术所述的手性四齿P,P,P,N配体选自式L1-L5中的一种或多种，一种制备本专利技术所述的手性四齿P,P,P,N配体的方法，包括以下步骤：手性联萘酚、三氯化磷、三乙醇胺在催化剂和碱作用下，反应制备。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，手性联萘酚和三氯化磷的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.1～1.2。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，手性联萘酚和三乙醇胺的摩尔比为3:0.8～1.2，优选3:0.9～1。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，所述手性联奈酚选自(R)-1,1’-联-2-萘酚、(R)-6,6’-二溴-1,1’-联-2-萘酚、(R)-3,3’-二叔丁基-1,1’-联-2-萘酚、(R)-3,3’-二苯基-1,1’-联-2-萘酚和(R)-3,3’-二(3,5-三氟甲基苯基)-1,1’-联-2-萘酚中的一种或多种，优选(R)-6,6’-二苯基-1,1’-联-2-萘酚。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，所述催化剂选自1-羟基-苯并三唑(HOBT)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种，优选4-二甲氨基吡啶。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，所述催化剂用量为手性联萘酚摩尔量的0.5～2％，优选1.0～1.2％。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，所述碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶(Pyridine)中的一种或多种，优选三乙胺。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，所述碱用量为手性联萘酚质量的20～30倍，优选15～20倍。本专利技术所述制备手性四齿P,P,P,N配体的方法中，反应温度为90～130℃。一种手性钌络合物，包含钌金属前体和本专利技术所述的手性四齿P,P,P,N配体。本专利技术所述的钌金属前体为[Ru(COD)Cl2]、RuI3、RuCl3、Ru(acac)3中的一种或多种，优选RuCl3。本专利技术所述的钌金属前体和手性四齿P,P,P,N配体的摩尔比为1:1～2，优选1:1～1.2。一种制备本专利技术所述的手性钌络合物的方法，包括以下步骤：钌金属前体和本专利技术所述的手性四齿P,P,P,N配体原位制备得到。一种制备(R)-(-)-1,3-丁二醇的方法，包括以下步骤：使用手性钌络合物作为催化剂，布朗斯特酸作为助剂，将乙酰乙酸甲酯不对称氢化得到(R)-(-)-1,3-丁二醇。反应式如下：本专利技术所述的手性钌络合物中的钌金属前体与底物乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:300000～600000，优选1:400000～500000。本专利技术所述的制备(R)-(-)-1,3-丁二醇的方法中，布朗斯特酸为磷酸二苯酯、磷酸二苄酯、二(2-乙基己基)磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性四齿P,P,P,N配体，其结构式为/n

【技术特征摘要】
1.一种手性四齿P,P,P,N配体，其结构式为



其中R1、R2相互独立的为H、卤原子、C1～C4的烷基、苯基、取代苯基；优选的，R1、R2相互独立的为H、Br、叔丁基、苯基、3,5-三氟甲基苯基。


2.根据权利要求1所述的手性四齿P,P,P,N配体，其特征在于，所述的手性四齿P,P,P,N配体选自式L1-L5中的一种或多种，





3.一种制备权利要求1和2所述的手性四齿P,P,P,N配体的方法，包括以下步骤：手性联萘酚、三氯化磷、三乙醇胺在催化剂和碱作用下，反应制备。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述手性联奈酚选自(R)-1,1’-联-2-萘酚、(R)-6,6’-二溴-1,1’-联-2-萘酚、(R)-3,3’-二叔丁基-1,1’-联-2-萘酚、(R)-3,3’-二苯基-1,1’-联-2-萘酚和(R)-3,3’-二(3,5-三氟甲基苯基)-1,1’-联-2-萘酚中的一种或多种，优选(R)-6,6’-二苯基-1,1’-联-2-萘酚。


5.一种手性钌络合物，包含钌金属前体和权利要求1或2所述的手性四齿P,P,P,N配体。


6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈稳，王永军，黄文学，张永振，黎源，谢硕，
申请(专利权)人：万华化学集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37